Zapojení enzymů metabolizujících CDA a/nebo DCK do reakce na léčbu azacytidinu u pacientů s hematologickou malignitou (CDA-AML-MDS)

Doposud se vývoj personalizované medicíny v onkologii spoléhal na použití somatických biomarkerů, aby pomohli terapeutům zvolit správnou molekulu k podávání na základě genetického a molekulárního profilu každého hematologického onemocnění. V tomto projektu vyšetřovatelé navrhují rozšířit strategii terapeutické individualizace na oblast dávkování. Dnes je azacytidin standardní léčbou u pacientů s akutní myeloidní leukémií (AML) a/nebo myelodysplastickými syndromy (MDS), obvykle jako monoterapie. Podle léčebného režimu je azacytidin předepsán ve standardní dávce (ds = 75 mg/m²/d), podávaný subkutánně každý den po dobu 7 dnů. Cyklus léčby se opakuje každých 28 dní.

Žádná studie nevyhodnocovala relevanci nastavení dávky „a priori“ na individuálním základě, podle farmakogenetických údajů každého pacienta. V současné praxi jsou dávky upravovány a posteriori a empiricky se sníží po výskytu pozorované toxicity (6 až 71% pacientů) (Schuck A et al. 2017). Tato ex-post úprava tváří v tvář toxicitě třídy 3-4 je pro pacienta ztrátou šance. Podobně je pacienti s podáváním dávkování ze strachu z toxicity další ztrátou náhody. Hypotéza vyšetřovatele je, že optimální dávka azacytidinu závisí nejen na charakteristikách patologie pacienta (rizikové skupiny včetně cytogenetických a molekulární biologických dat), ale také na individuálních charakteristikách pacienta (genetický stav metabolických enzymů a transportérů). Matematický model typu PK/PD by mohl být na základě časných pozorování cirkulačních úrovní schopen rychle předpovídat farmakodynamické dopady u každého pacienta, což umožňuje rychlou individualizaci dávků. V budoucnu by takový nástroj mohl umožnit rychle navrhnout úpravy dávkování po zahájení léčby, než dojde k toxicitě, předpovídáním úrovně expozice azacytidinu, sama o sobě korelovala s klinickým stavem pacienta.

Návrh studie: V této otevřené značce bude zahrnuta paucicentrická, ne-radomizovaná studie, pacienti s AML a/nebo MDS, z nichž všichni dostávají chemoterapii na bázi azacytidinu jako součást jejich standardního léčebného režimu. Každý pacient bude monitorován na toxicitu (EORTC), reakci na léčbu a přežití bez progrese. Kromě výše popsané standardní péče bude každý pacient podstoupit řadu ústavních genetických vyšetřování prováděných NGS na markerech spojených s azacytidinovou farmakokinetikou (CDA, DCK). Pro výpočet jednotlivých azacytidinových farmakokinetických parametrů bude odebrána další série vzorků krve pomocí bayesovského přístupu.

Očekávané výsledky: Tato studie by měla umožnit korelovat farmakogenetiku s expozicí pacienta v plazmě a nakonec zlepšit účinnost/toxicitu molekuly přizpůsobení dávkovacích režimů, které byly dosud prováděny na empirickém základě.

Vyhlídky: Pokud jsou data validována, předterapeutický test ADC by mohl předpovídat azacytidinovou farmakodynamiku a umožnit individuální nastavení dávky a/nebo dávkování, jako je tomu u 5-FU a DPD.