Coinvolgimento di enzimi metabolizzanti CDA e/o DCK nella risposta al trattamento con azacitidina di pazienti con neoplasie ematologiche (CDA-AML-MDS)

Fino ad ora, lo sviluppo della medicina personalizzata in oncologia ha fatto affidamento sull'uso di biomarcatori somatici per aiutare i terapisti a scegliere le molecole giuste da somministrare, in base al profilo genetico e molecolare di ciascuna malattia ematologica. In questo progetto, gli investigatori propongono di estendere la strategia di individualizzazione terapeutica nel campo del targeting del dosaggio. Oggi l'azacitidina è un trattamento standard per i pazienti con leucemia mieloide acuta (AML) e/o sindromi mielodisplastiche (MD), di solito come monoterapia. Secondo il regime di trattamento, l'azacitidina è prescritta a una dose standard (DS = 75mg/m²/d), somministrato per sottocutanea ogni giorno per 7 giorni. Il ciclo di trattamento si ripete ogni 28 giorni.

Nessuno studio ha valutato la rilevanza dell'adeguamento della dose "a priori" su base individuale, secondo i dati farmacogenetici di ciascun paziente. Nella pratica attuale, le dosi sono adattate a posteriori e ridotte empiricamente, in seguito al verificarsi di tossicità osservata (dal 6 al 71% dei pazienti) (Schuck A et al. 2017). Questo ex regolazione di fronte alla tossicità di grado 3-4 è una perdita di possibilità per il paziente. Allo stesso modo, i pazienti sotto dosaggio per paura della tossicità sono un'altra perdita di possibilità. L'ipotesi dell'investigatore è che la dose ottimale di azacitidina dipende non solo dalle caratteristiche della patologia del paziente (gruppi di rischio compresi i dati di biologia citogenetica e molecolare), ma anche dalle caratteristiche individuali del paziente (stato genetico degli enzimi e dei trasportatori metabolici). Un modello matematico del tipo PK/PD potrebbe, sulla base delle prime osservazioni dei livelli circolanti, essere in grado di prevedere rapidamente le ripercussioni farmacodinamiche in ciascun paziente, consentendo così una rapida individualizzazione dei dosaggi. In futuro, un tale strumento potrebbe consentire di proporre rapidamente gli aggiustamenti del dosaggio dopo l'inizio del trattamento, prima che si verifichi la tossicità, prevedendo i livelli di esposizione dell'azacitidina, correlati con le condizioni cliniche del paziente.

Progettazione dello studio: in questo studio aperto, paucicentrico, non randomizzato, i pazienti con AML e/o MDS, tutti che ricevono la chemioterapia a base di azacitidina come parte del loro regime di trattamento standard, saranno inclusi. Ogni paziente sarà monitorato per tossicità (EORTC), risposta al trattamento e sopravvivenza libera da progressione. Oltre alle cure standard sopra descritte, ogni paziente subirà una serie di indagini genetiche costituzionali condotte da NGS su marcatori legati alla farmacocinetica azacytidina (CDA, DCK). Verrà prelevata un'altra serie di campioni di sangue per calcolare i singoli parametri farmacocinetici dell'azacitidina usando un approccio bayesiano.

Risultati previsti: questo studio dovrebbe consentire di correlare la farmacogenetica con l'esposizione al plasma dei pazienti e, in definitiva, migliorare l'equilibrio di efficacia/tossicità della molecola personalizzando i regimi di dosaggio, che fino ad ora sono stati effettuati su base empirica.

Prospettive: se i dati vengono convalidati, un test ADC pre-terapeutico potrebbe prevedere la farmacodinamica dell'azacitidina e consentire la regolazione individuale della dose e/o del dosaggio, come nel caso di 5-FU e DPD.