Beteiligung von CDA- und/oder DCK (CDA-AML-MDS)

Bisher stützte sich die Entwicklung der personalisierten Medizin in der Onkologie auf die Verwendung somatischer Biomarker, um Therapeuten zu helfen, das richtige Molekül zu wählen, das auf dem genetischen und molekularen Profil jeder hämatologischen Krankheit basiert. In diesem Projekt schlagen die Ermittler vor, die Strategie der therapeutischen Individualisierung auf den Bereich des Dosierungsziels zu erweitern. Heute ist Azacytidin eine Standardbehandlung für Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) und/oder myelodysplastischer Syndrome (MDS), normalerweise als Monotherapie. Nach dem Behandlungsschema wird Azacytidin in einer Standarddosis (DS = 75 mg/m²/d), die täglich 7 Tage lang subkutan verabreicht wird, verschrieben. Der Behandlungszyklus wird alle 28 Tage wiederholt.

Nach Ansicht der pharmakogenetischen Daten jedes Patienten hat keine Studie die Relevanz der "a priori" -Dosisanpassung auf individueller Basis bewertet. In der derzeitigen Praxis werden Dosen eine posteriori angepasst und empirisch nach dem Auftreten der beobachteten Toxizität (6 bis 71% der Patienten) reduziert (Schuck A. et al. 2017). Diese Ex-Post-Anpassung angesichts der Toxizität von Grad 3-4 ist ein Zufallsverlust für den Patienten. In ähnlicher Weise ist die Unterdosierung von Patienten aus Angst vor Toxizität ein weiterer Zufallsverlust. Die Hypothese des Forschers ist, dass die optimale Dosis von Azacytidin nicht nur von den Merkmalen der Pathologie des Patienten abhängt (Risikogruppen, einschließlich zytogenetischer und molekularer Biologiedaten), sondern auch von den individuellen Eigenschaften des Patienten (genetischer Status von metabolischen Enzymen und Transportern). Ein mathematisches Modell des PK/PD -Typs könnte auf der Grundlage früher Beobachtungen der Zirkulationsniveaus in der Lage sein, die pharmakodynamischen Auswirkungen bei jedem Patienten schnell vorherzusagen, wodurch eine schnelle Individualisierung von Dosierungen ermöglicht wird. In Zukunft könnte ein solches Instrument es ermöglichen, nach der Vorhersage von Azacytidin -Expositionsniveaus die Dosierungsanpassungen nach der Behandlung von Azacytidin -Expositionsniveaus, die selbst mit dem klinischen Zustand des Patienten korrelierte, schnell Dosierungsanpassungen vorzuschlagen.

Studiendesign: In dieser offenen, paucicentrischen, nicht randomisierten Studie werden Patienten mit AML und/oder MDS, die alle eine Azacytidin-basierte Chemotherapie im Rahmen ihres Standardbehandlungsschemas erhalten, einbezogen. Jeder Patient wird auf Toxizitäten (EORTC), Behandlungsreaktion und progressionsfreies Überleben überwacht. Zusätzlich zu der oben beschriebenen Standardversorgung unterliegt jeder Patient einer Reihe konstitutioneller genetischer Untersuchungen, die von NGS zu Markern durchgeführt werden, die mit Azacytidin -Pharmakokinetik (CDA, DCK) verbunden sind. Eine weitere Reihe von Blutproben wird entnommen, um einzelne Azacytidin -pharmakokinetische Parameter unter Verwendung eines Bayes'schen Ansatzes zu berechnen.

Erwartete Ergebnisse: Diese Studie sollte es ermöglichen, die Pharmakogenetik mit der Exposition gegenüber Patientenplasma zu korrelieren und letztendlich die Wirksamkeit/Toxizitätsausgleich des Moleküls durch Personalisierung von Dosierungsregimen zu verbessern, die bisher auf empirischer Basis durchgeführt wurden.

Aussichten: Wenn die Daten validiert werden, könnte ein prätherapeutischer ADC-Assay die Azacytidin-Pharmakodynamik vorhersagen und die individuelle Dosis- und/oder Dosierungsanpassung ermöglichen, wie dies bei 5-FU und DPD der Fall ist.