Involvering af CDA og/eller DCK metaboliserende enzymer i responsen på azacytidinbehandling af patienter med hæmatologiske maligniteter (CDA-AML-MDS)

Indtil nu har udviklingen af ​​personlig medicin i onkologi været afhængig af brugen af ​​somatiske biomarkører til at hjælpe terapeuter med at vælge det eller de rigtige molekyler til at administrere, baseret på den genetiske og molekylære profil af hver hæmatologisk sygdom. I dette projekt foreslår efterforskere at udvide strategien for terapeutisk individualisering til området med doseringsmålretning. I dag er azacytidin en standardbehandling for patienter med akut myeloide leukæmi (AML) og/eller myelodysplastiske syndromer (MDS), normalt som monoterapi. I henhold til behandlingsregimet ordineres azacytidin ved en standarddosis (DS = 75 mg/m²/d), der administreres subkutant hver dag i 7 dage. Behandlingscyklussen gentages hver 28. dag.

Ingen undersøgelse har evalueret relevansen af ​​"a priori" dosisjustering på individuelt grundlag ifølge hver patients farmakogenetiske data. I den aktuelle praksis tilpasses doser en posteriori og reduceres empirisk efter forekomsten af ​​observeret toksicitet (6 til 71% af patienterne) (Schuck A et al. 2017). Denne ex-post-justering i lyset af toksicitet i klasse 3-4 er et tab af chance for patienten. Tilsvarende er patienter under dosering af frygt for toksicitet et andet tab af chance. Undersøgerens hypotese er, at den optimale dosis af azacytidin ikke kun afhænger af egenskaberne ved patientens patologi (risikogrupper inklusive cytogenetiske og molekylære biologidata), men også af patientens individuelle egenskaber (genetiske status for metaboliske enzymer og transportører). En matematisk model af PK/PD -typen kunne på grundlag af tidlige observationer af cirkulerende niveauer være i stand til hurtigt at forudsige de farmakodynamiske følger hos hver patient, hvilket muliggør hurtig individualisering af doseringer. I fremtiden kunne et sådant værktøj gøre det muligt at foreslå doseringsjusteringer hurtigt efter behandlingsinitiering, før toksicitet forekommer ved at forudsige azacytidineksponeringsniveauer, der selv korrelerede med patientens kliniske tilstand.

Undersøgelsesdesign: I denne open-label, paucicentric, ikke-randomiseret undersøgelse vil patienter med AML og/eller MDS, som alle modtager azacytidin-baseret kemoterapi som en del af deres standardbehandlingsregime, blive inkluderet. Hver patient overvåges for toksiciteter (EORTC), behandlingsrespons og progressionsfri overlevelse. Ud over den ovenfor beskrevne standardpleje vil hver patient gennemgå en række forfatningsmæssige genetiske undersøgelser udført af NGS på markører, der er knyttet til azacytidin farmakokinetik (CDA, DCK). En anden serie af blodprøver vil blive taget til at beregne individuelle azacytidin -farmakokinetiske parametre ved anvendelse af en Bayesian -tilgang.

Forventede resultater: Denne undersøgelse bør gøre det muligt at korrelere farmakogenetik med eksponering for patientplasma og i sidste ende forbedre molekylets effektivitet/toksicitetsbalance ved at personalisere doseringsregimer, som indtil nu er blevet udført på empirisk grundlag.

Udsigter: Hvis dataene er valideret, kan et præ-terapeutisk ADC-assay forudsige azacytidin-farmakodynamik og muliggøre individuel dosis og/eller doseringsjustering, som det er tilfældet med 5-FU og DPD.