Klinická studie inhibitoru EZH2 v kombinaci s inhibitorem PARP v léčbě platinou senzitivního recidivujícího karcinomu vaječníků

Kriteria pro zařazení:

• Věk mezi 18 a 75 lety.
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený karcinom vaječníků ve stadiu FIGO III–IV nebo rekurentní epiteliální karcinom vaječníků (jakékoli stadium nebo čas recidivy) s výsledky genetického testování indikujícími BRCA1/2 divoký typ.
• Alespoň jeden měřitelný ložiskový nález podle Response Evaluation Criteria in Solid Tumors verze 1.1 (CT vyšetření ukazuje, že nejdelší průměr nelymfatického nádorového ložiska není menší než 10 milimetrů, nebo krátká osa lymfatického uzlového ložiska není menší než 15 milimetrů), nebo abnormální hladiny nádorového antigenu 125, nebo přítomnost ascitu, jak potvrdí vyšetřující lékař.
• Skóre výkonnostního stavu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) mezi 0 a 2; očekávané přežití alespoň 3 měsíce.
• Dostatečná funkce hlavních orgánů, výsledky laboratorních screeningových testů splňují následující požadavky:

Musí být splněna kritéria kompletního krevního obrazu:

A. Hemoglobin ≥ 80 gramů na litr; B. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 × 10⁹ na litr; C. Počet trombocytů ≥ 80 × 10⁹ na litr.

Biochemická kritéria musí splňovat následující normy:

A. Celkový bilirubin < 1,5násobek horní hranice normálu; B. Alaninaminotransferáza a aspartátaminotransferáza < 2,5násobek horní hranice normálu a < 5násobek horní hranice normálu u pacientů s jaterními metastázami; C. Sérový kreatinin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu nebo endogenní clearance kreatininu > 60 mililitrů za minutu (vypočteno Cockcroft-Gaultovým vzorcem); D. Bílkovina v moči < 2+ nebo 24hodinová kvantifikace bílkoviny v moči < 1 gram.

• Podepsaný písemný informovaný souhlas, očekává se dobrá compliance se studijním protokolem.
• Po dokončení první fáze (monoterapie fuzuloparibem) mohou subjekty, u kterých došlo k hematologické toxicitě, přistoupit k druhé fázi (kombinované terapii) pouze poté, co vyšetřující lékař určí, že se hematologická toxicita zotavila tak, aby splňovala kritéria pro zařazení.

Vylučovací kritéria:

• Pacientky s aktivními mozkovými metastázami.
• Užití imunosupresivních léků do 28 dnů před zařazením, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo fyziologických dávek systémových kortikosteroidů (tj. ne více než 10 mg/den prednisolonu nebo ekvivalentních dávek jiných kortikosteroidů pro fyziologickou substituci).
• Systémová léčba čínskými bylinnými léčivy s schválenými protinádorovými indikacemi nebo léčivy s imunomodulačními účinky (včetně tymosinu, interferonu, interleukinu; kromě lokálního použití ke kontrole pleurálního výpotku) do 2 týdnů před první dávkou.
• Anamnéza závažných kardiovaskulárních onemocnění: ischemie myokardu II. stupně nebo vyšší nebo infarkt myokardu, špatně kontrolované arytmie (včetně korigovaného QT intervalu ≥ 470 ms u žen); srdeční dysfunkce III. až IV. stupně podle klasifikace Newyorské kardiologické společnosti (viz Příloha 3), nebo ejekční frakce levé komory menší než 50% podle echokardiografie.
• Současná závažná infekce do 4 týdnů před první dávkou, nebo nevysvětlitelná horečka > 38,5 °C během screeningu/před první dávkou; nebo větší chirurgický zákrok do 3 týdnů před první dávkou.
• Přítomnost aktivního autoimunitního onemocnění nebo imunodeficience, včetně ale neomezující se na autoimunitní hepatitidu, intersticiální pneumonii, uveitidu, revmatoidní artritidu, zánětlivé onemocnění střev, hypofyzitidu, vaskulitidu, nefritidu atd.
• Subjekty vyžadující systémovou terapii, jako jsou bronchodilatancia, s nedostatečně kontrolovaným astmatem.
• Subjekty, které podstoupily nebo plánují podstoupit transplantaci pevného orgánu nebo hematopoetického systému během studie (s výjimkou transplantace rohovky).
• Aktuální účast v intervenční klinické studii, nebo léčba jinými zkoumanými léčivy nebo zařízeními do 4 týdnů před první dávkou; nebo nedostatečné zotavení z toxicit a/nebo komplikací způsobených jakýmkoli předchozím zákrokem před první dávkou.
• Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak ≥ 160 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 110 mmHg navzdory optimální medikamentózní léčbě).
• Abnormální funkce srážení krve (mezinárodní normalizovaný poměr > 1,5, nebo protrombinový čas > horní hranice normálu + 4 sekundy, nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas > 1,5násobek horní hranice normálu), sklon ke krvácení, nebo aktuální užití trombolytické nebo antikoagulační terapie.
• Anamnéza zneužívání psychoaktivních léků a neschopnost abstinovat, nebo anamnéza duševních poruch.
• Anamnéza dědičných nebo získaných krvácivých poruch nebo poruch srážení krve (vhodnost posoudí vyšetřující lékař).
• Současné užití silných inhibitorů cytochromu P450 3A4 (např. itrakonazol, telitromycin, klarithromycin atd.), středních inhibitorů cytochromu P450 3A4 (např. ciprofloxacin, erytromycin, flukonazol atd.), silných induktorů cytochromu P450 3A4 (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampin atd.), nebo středních induktorů cytochromu P450 3A4 (např. bosentan, modafinil atd.). Požadované období vymývání před zahájením studijní léčby je 5 týdnů pro enzalutamid nebo fenobarbital a 3 týdny pro ostatní látky.
• Předchozí expozice jiným inhibitorům enhanceru zeste homolog 2.
• Anamnéza cévní mozkové příhody nebo přechodné ischemické ataky v posledních 6 měsících.
• Jakýkoli jiný stav, který podle úsudku vyšetřujícího lékaře zvyšuje riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním zkoumaného přípravku a učinil by pacientku nevhodnou pro zařazení do studie.