Studio clinico dell'inibitore di EZH2 combinato con l'inibitore di PARP nel trattamento del carcinoma ovarico recidivante sensibile al platino

Criteri di inclusione:

• Età compresa tra 18 e 75 anni.
• Carcinoma ovarico confermato istologicamente o citologicamente con malattia allo stadio FIGO III-IV, o carcinoma ovarico epiteliale ricorrente (qualsiasi stadio o tempistica di recidiva), con risultati di test genetici che indicano tipo selvatico BRCA1/2.
• Almeno una lesione misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1 (tomografia computerizzata che mostra il diametro più lungo di una lesione tumorale non linfonodale non inferiore a 10 millimetri, o l'asse corto di una lesione linfonodale non inferiore a 15 millimetri), o livelli anomali di antigene cancerogeno 125, o presenza di ascite, come confermato dallo sperimentatore.
• Punteggio dello stato di performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) compreso tra 0 e 2; sopravvivenza prevista di almeno 3 mesi.
• Funzione adeguata degli organi principali, con risultati dei test di laboratorio di screening che soddisfano i seguenti requisiti:

I criteri dell'emocromo completo devono essere soddisfatti:

A. Emoglobina ≥ 80 grammi per litro; B. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 × 10⁹ per litro; C. Conta piastrinica ≥ 80 × 10⁹ per litro.

I criteri biochimici devono soddisfare i seguenti standard:

A. Bilirubina totale < 1,5 volte il limite superiore del normale; B. Alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi < 2,5 volte il limite superiore del normale, e < 5 volte il limite superiore del normale per pazienti con metastasi epatiche; C. Creatinina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore del normale o clearance della creatinina endogena > 60 millilitri al minuto (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault); D. Proteine urinarie < 2+ o quantificazione delle proteine urinarie nelle 24 ore < 1 grammo.

• Consenso informato scritto firmato, con prevista buona aderenza al protocollo di studio.
• Dopo il completamento della prima fase (monoterapia con Fuzuloparib), i soggetti che sperimentano tossicità ematologica possono procedere alla seconda fase (terapia combinata) solo dopo che lo sperimentatore determina che la tossicità ematologica si è risolta per soddisfare i criteri di arruolamento.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con metastasi cerebrali attive.
• Uso di farmaci immunosoppressori entro i 28 giorni precedenti l'arruolamento, esclusi corticosteroidi intranasali e inalatori o dosi fisiologiche di corticosteroidi sistemici (cioè non più di 10 mg/giorno di prednisolone o dosi equivalenti di altri corticosteroidi per la sostituzione fisiologica).
• Trattamento sistemico con medicine erboristiche cinesi con indicazioni antitumorali approvate o farmaci con effetti immunomodulatori (inclusi timosina, interferone, interleuchina; eccetto per l'uso locale nel controllo del versamento pleurico) entro 2 settimane prima della prima dose.
• Storia di gravi malattie cardiovascolari: ischemia miocardica di grado II o superiore o infarto miocardico, aritmie scarsamente controllate (incluso intervallo QT corretto ≥ 470 ms nelle femmine); disfunzione cardiaca di grado III-IV secondo la classificazione della New York Heart Association (vedi Appendice 3), o frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore al 50% come indicato dall'ecocardiografia.
• Infezione grave concomitante entro 4 settimane prima della prima dose, o febbre inspiegata > 38,5°C durante lo screening/prima della prima dose; o procedura chirurgica maggiore entro 3 settimane prima della prima dose.
• Presenza di malattia autoimmune attiva o immunodeficienza, inclusa ma non limitata a epatite autoimmune, polmonite interstiziale, uveite, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, ipofisite, vasculite, nefrite, ecc.
• Soggetti che richiedono terapia sistemica come broncodilatatori con controllo subottimale dell'asma.
• Soggetti che hanno subito o pianificano di subire trapianto di organi solidi o del sistema ematopoietico durante il periodo di studio (eccetto trapianto di cornea).
• Partecipazione attuale a uno studio clinico interventistico, o trattamento con altri farmaci o dispositivi sperimentali entro 4 settimane prima della prima dose; o non essersi completamente ripresi dalle tossicità e/o complicazioni causate da qualsiasi intervento precedente prima della prima dose.
• Ipertensione non controllata (pressione sanguigna sistolica ≥ 160 mmHg o pressione sanguigna diastolica ≥ 110 mmHg nonostante terapia medica ottimale).
• Funzione della coagulazione anormale (rapporto internazionale normalizzato > 1,5, o tempo di protrombina > limite superiore del normale + 4 secondi, o tempo di tromboplastina parziale attivata > 1,5 volte il limite superiore del normale), tendenza al sanguinamento, o uso attuale di terapia trombolitica o anticoagulante.
• Storia di abuso di farmaci psicoattivi e incapacità di astenersi, o storia di disturbi mentali.
• Storia di disturbi emorragici o disfunzione della coagulazione ereditaria o acquisita (soggetta al giudizio dello sperimentatore sull'idoneità).
• Uso concomitante di forti inibitori del citocromo P450 3A4 (ad esempio, itraconazolo, telitromicina, claritromicina, ecc.), inibitori moderati del citocromo P450 3A4 (ad esempio, ciprofloxacina, eritromicina, fluconazolo, ecc.), forti induttori del citocromo P450 3A4 (ad esempio, fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, ecc.), o induttori moderati del citocromo P450 3A4 (ad esempio, bosentan, modafinil, ecc.). Il periodo di washout richiesto prima dell'inizio del trattamento dello studio è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti.
• Esposizione precedente ad altri inibitori dell'omologo 2 di zeste enhancer.
• Storia di ictus cerebrale o attacco ischemico transitorio negli ultimi 6 mesi.
• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, aumenti il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale, e renderebbe il paziente inadatto all'inclusione nello studio.