Genterapi for kronisk granulomatøs sygdom

X-linked Chronic Granulomatous Disease (CGD) er en arvelig lidelse forårsaget af et unormalt gen, der ikke formår at gøre proteinet kendt som gp91 phox. Dette protein er en del af en gruppe af proteiner, der arbejder for at skabe hydrogenperoxid i neutrofiler. Neutrofiler er en type hvide blodlegemer, der hjælper med at bekæmpe infektioner. Som følge heraf udvikler patienter, der ikke laver denne gp91 phox, ofte livstruende infektioner. Derudover virker disse neutrofiler ofte unormalt, hvilket resulterer i dannelsen af ​​et granulom, som er en unormal samling af celler. Disse granulomer kan derefter blive store nok til at blokere organer, såsom blæren og/eller tarmene, hvilket forårsager betydelige problemer. Patienter behandles normalt med antibiotika (ofte nødvendigt i længere perioder) for infektioner forårsaget af CGD og med kortikosteroider for granulomerne. Disse lægemidler helbreder dog ikke selv CGD og kan have betydelige bivirkninger. Patienter med CGD har således ikke en normal forventet levetid.

Den eneste tilgængelige kur til dato for CGD er knoglemarvstransplantation (BMT), hvor de bloddannende celler fra en specielt matchet bror eller søster donor (allogen) eller en tilsvarende matchet ubeslægtet donor gives til patienten, efter at patienten har gennemgået nogle form for kemoterapi eller stråling som forberedelse til modtagelse af cellerne. Hvis cellerne fra donoren transplanterer (eller overlever i marven), kan patienten helbredes; dog er der risiko for, at cellerne ikke transplanteres, eller at de senere kan blive afstødt fra kroppen. Også cellerne fra donoren kan reagere mod patienten, hvilket forårsager en alvorlig lidelse kaldet "Graft Versus Host Disease" (GVHD). Selvom der er en række metoder, der bruges til at forsøge at reducere og/eller forhindre graftafstødning og/eller GVHD, kan disse komplikationer stadig forekomme selv med de nyere metoder, der nu udvikles. Risikoen for sådanne komplikationer er lavere, når en bror eller søster bruges som donor; dog vil ikke alle patienter (selv dem med søskende) have en ideelt matchet donor. Derfor er transplantation, især når du bruger en ikke-relateret donor, ikke altid en perfekt kur.

Fordi genet, der er ansvarligt for at lave gp91 phox, er kendt, er det muligt at bruge genterapi til at forsøge at helbrede denne sygdom. Ved genterapi tages nogle af de bloddannende celler fra patienten ved hjælp af en teknik kaldet aferese. Det normale gen placeres i cellerne ved hjælp af specielle vira kaldet retrovira. Cellerne er så i stand til at producere det normale protein. I dette forsøg vil patienten modtage en lille dosis kemoterapi kaldet busulfan, lavere end hvad der traditionelt bruges i allogen BMT, og de nykorrigerede celler vil derefter blive sat tilbage i patienten.

Selv med den bedste plejestandard vil en række patienter med CGD stadig dø af infektion. For de patienter, som har en ikke-reagerende eller fremadskridende infektion og ikke har en mulig søskendedonor, er deres eneste håb enten en MUD-transplantation (matched unrelated donor), som har en høj risiko for selv at forårsage døden, eller genterapi. Derfor vil vi foreslå at bruge genterapi til disse patienter, da dette har mindre risiko for at forårsage død, men stadig kan tilbyde en kur. Selv hvis de korrigerede celler ikke forbliver livslangt for at befri patienterne helt for deres sygdom, så længe de fortsætter i blot et par måneder, ville de i det mindste være i stand til at fjerne den aktuelle infektion, som patienterne overvejes til at blive indskrevet for i denne protokol. Yderligere ville de stadig være berettiget til at gennemgå en matchet ikke-relateret donortransplantation i tilfælde af, at genterapi ikke giver nogen fordel.