Terapia genica per la malattia granulomatosa cronica

La malattia granulomatosa cronica legata all'X (CGD) è una malattia ereditaria causata da un gene anomalo che non riesce a produrre la proteina nota come gp91 phox. Questa proteina fa parte di un gruppo di proteine ​​che lavorano per creare perossido di idrogeno nei neutrofili. I neutrofili sono un tipo di globuli bianchi che aiutano a combattere le infezioni. Di conseguenza, i pazienti che non producono questo gp91 phox sviluppano frequentemente infezioni potenzialmente letali. Inoltre, questi neutrofili agiscono spesso in modo anomalo, determinando la creazione di un granuloma, che è una raccolta anomala di cellule. Questi granulomi possono quindi diventare abbastanza grandi da bloccare organi, come la vescica e/o l'intestino, causando problemi significativi. I pazienti sono generalmente trattati con antibiotici (spesso necessari per lunghi periodi di tempo) per le infezioni causate da CGD e con corticosteroidi per i granulomi. Tuttavia, questi farmaci non curano la CGD stessa e possono avere effetti collaterali significativi. Pertanto i pazienti con CGD non hanno un'aspettativa di vita normale.

L'unica cura disponibile fino ad oggi per la CGD è il trapianto di midollo osseo (BMT), in cui le cellule emopoietiche di un donatore fratello o sorella appositamente compatibile (allogenico) o di un donatore non imparentato simile vengono somministrate al paziente dopo che il paziente ha subito alcuni tipo di chemioterapia o radiazioni in preparazione per ricevere le cellule. Se le cellule del donatore si attecchiscono (o sopravvivono nel midollo), il paziente può essere curato; tuttavia, esiste il rischio che le cellule non attecchiscano o che possano successivamente essere respinte dal corpo. Inoltre, le cellule del donatore possono reagire contro il paziente, causando un grave disturbo chiamato Graft Versus Host Disease (GVHD). Sebbene esistano numerosi metodi utilizzati per cercare di ridurre e/o prevenire il rigetto del trapianto e/o la GVHD, queste complicazioni possono ancora verificarsi anche con i metodi più recenti attualmente in fase di sviluppo. I rischi di tali complicazioni sono inferiori quando si utilizza un fratello o una sorella come donatore; tuttavia, non tutti i pazienti (anche quelli con fratelli) avranno un donatore idealmente compatibile. Quindi, il trapianto, soprattutto quando si utilizza un donatore non consanguineo, non è sempre una cura perfetta.

Poiché il gene responsabile della produzione della gp91 phox è noto, è possibile utilizzare la terapia genica per cercare di curare questa malattia. Nella terapia genica, alcune delle cellule che producono il sangue vengono prelevate dal paziente utilizzando una tecnica chiamata aferesi. Il gene normale viene inserito nelle cellule utilizzando virus speciali chiamati retrovirus. Le cellule sono quindi in grado di produrre la proteina normale. In questo studio, il paziente riceverà una piccola dose di chemioterapia chiamata busulfan, inferiore a quella tradizionalmente utilizzata nel TMO allogenico. Quindi le cellule appena corrette verranno rimesse nel paziente.

Anche con il miglior standard di cura, un certo numero di pazienti con CGD morirà comunque a causa dell'infezione. Per quei pazienti che hanno un'infezione non responsiva o progressiva e non hanno un possibile donatore fratello, la loro unica speranza è un trapianto di donatore non correlato (MUD), che ha un alto rischio di causare la morte stessa, o la terapia genica. Quindi, proporremmo di utilizzare la terapia genica in questi pazienti poiché ha meno rischi di causare la morte, ma può ancora offrire una cura. Anche se le cellule corrette non rimangono per tutta la vita per liberare completamente i pazienti dalla loro malattia, fintanto che persistono anche solo per pochi mesi, sarebbero in grado almeno di eliminare l'attuale infezione per la quale i pazienti sono stati presi in considerazione per l'arruolamento questo protocollo. Inoltre, sarebbero comunque idonei a sottoporsi a un trapianto da donatore non imparentato compatibile nel caso in cui la terapia genica non conferisca alcun beneficio.