Genová terapie pro chronické granulomatózní onemocnění

Chronické granulomatózní onemocnění vázané na X (CGD) je dědičné onemocnění způsobené abnormálním genem, který nedokáže vytvořit protein známý jako gp91 phox. Tento protein je součástí skupiny proteinů, které pracují na vytvoření peroxidu vodíku v neutrofilech. Neutrofily jsou typem bílých krvinek, které pomáhají bojovat s infekcemi. V důsledku toho se u pacientů, kteří nevytvářejí tento gp91 phox, často vyvinou život ohrožující infekce. Navíc tyto neutrofily často působí abnormálně, což má za následek vytvoření granulomu, což je abnormální soubor buněk. Tyto granulomy se pak mohou stát dostatečně velkými, aby zablokovaly orgány, jako je močový měchýř a/nebo střeva, což způsobuje značné problémy. Pacienti jsou obvykle léčeni antibiotiky (často potřebami po delší dobu) pro infekce způsobené CGD a kortikosteroidy pro granulomy. Tyto léky však neléčí samotné CGD a mohou mít významné vedlejší účinky. Pacienti s CGD tak nemají normální délku života.

Jediným dostupným lékem na CGD je dosud transplantace kostní dřeně (BMT), kdy se pacientovi podají krvetvorné buňky od speciálně shodného bratra nebo sestry dárce (alogenního) nebo od podobného nepříbuzného dárce poté, co pacient podstoupil nějaké druh chemoterapie nebo ozařování při přípravě na příjem buněk. Pokud buňky z dárcovského štěpu (nebo přežijí ve dřeni), může být pacient vyléčen; existuje však riziko, že se buňky nemusí přihojit nebo že mohou být později vyloučeny z těla. Také buňky od dárce mohou reagovat proti pacientovi a způsobit vážnou poruchu zvanou Graft Versus Host Disease (GVHD). Ačkoli existuje řada metod používaných ke snaze snížit a/nebo zabránit rejekci štěpu a/nebo GVHD, tyto komplikace se mohou stále vyskytovat i u novějších metod, které jsou nyní vyvíjeny. Rizika takových komplikací jsou nižší, když je jako dárce použit bratr nebo sestra; ne všichni pacienti (dokonce i ti se sourozenci) však budou mít ideálně sladěného dárce. Transplantace, zejména při použití nepříbuzného dárce, proto není vždy dokonalou léčbou.

Protože gen odpovědný za tvorbu gp91 phox je znám, je možné tuto nemoc vyléčit pomocí genové terapie. Při genové terapii se pacientovi odeberou některé krvetvorné buňky pomocí techniky zvané aferéza. Normální gen je umístěn do buněk pomocí speciálních virů nazývaných retroviry. Buňky jsou pak schopny produkovat normální protein. V této studii bude pacient dostávat malou dávku chemoterapie nazývanou busulfan, nižší než dávka, která se tradičně používá u alogenní BMT. Poté budou nově opravené buňky vloženy zpět do pacienta.

I při nejlepší úrovni péče bude řada pacientů s CGD stále umírat na infekci. Pro ty pacienty, kteří mají nereagující nebo progredující infekci a nemají možného sourozeneckého dárce, je jejich jedinou nadějí buď transplantace Matched Unrelated Donor (MUD), která má vysoké riziko, že způsobí samotnou smrt, nebo genová terapie. Proto bychom navrhli použití genové terapie u těchto pacientů, protože má menší riziko způsobení smrti, ale stále může nabídnout lék. I když korigované buňky nezůstanou po celý život, aby pacienty zcela zbavily jejich onemocnění, pokud přetrvávají byť jen několik měsíců, byly by schopny alespoň odstranit současnou infekci, pro kterou se uvažuje o zařazení pacientů do tento protokol. Dále by byli stále způsobilí podstoupit transplantaci odpovídajícího nepříbuzného dárce v případě, že genová terapie nepřinese žádný přínos.