Gentherapie für chronische granulomatöse Krankheit

Die X-chromosomale Chronische Granulomatöse Krankheit (CGD) ist eine Erbkrankheit, die durch ein abnormales Gen verursacht wird, das das als gp91 phox bekannte Protein nicht herstellen kann. Dieses Protein ist Teil einer Gruppe von Proteinen, die an der Bildung von Wasserstoffperoxid in Neutrophilen arbeiten. Neutrophile sind eine Art weißer Blutkörperchen, die bei der Bekämpfung von Infektionen helfen. Infolgedessen entwickeln Patienten, die diese gp91-Phox nicht bilden, häufig lebensbedrohliche Infektionen. Darüber hinaus verhalten sich diese Neutrophilen oft abnormal, was zur Bildung eines Granuloms führt, das eine abnormale Ansammlung von Zellen ist. Diese Granulome können dann groß genug werden, um Organe wie die Blase und/oder den Darm zu blockieren, was zu erheblichen Problemen führt. Die Patienten werden in der Regel mit Antibiotika (oft über einen längeren Zeitraum benötigt) gegen die durch CGD verursachten Infektionen und mit Kortikosteroiden gegen die Granulome behandelt. Diese Medikamente heilen CGD jedoch nicht selbst und können erhebliche Nebenwirkungen haben. Daher haben Patienten mit CGD keine normale Lebenserwartung.

Die bisher einzige verfügbare Heilung für CGD ist die Knochenmarktransplantation (KMT), bei der die blutbildenden Zellen von einem speziell passenden Bruder- oder Schwesterspender (allogen) oder einem ähnlich passenden, nicht verwandten Spender dem Patienten gegeben werden, nachdem der Patient sich einer unterzogen hat Art der Chemotherapie oder Bestrahlung als Vorbereitung auf die Aufnahme der Zellen. Wenn die Zellen des Spenders eingepflanzt werden (oder im Knochenmark überleben), kann der Patient geheilt werden; Es besteht jedoch das Risiko, dass die Zellen nicht transplantiert werden oder dass sie später vom Körper abgestoßen werden. Außerdem können die Zellen des Spenders gegen den Patienten reagieren und eine schwere Erkrankung namens „Graft-versus-Host-Disease“ (GVHD) verursachen. Obwohl es eine Reihe von Methoden gibt, die verwendet werden, um zu versuchen, die Transplantatabstoßung und/oder GVHD zu reduzieren und/oder zu verhindern, können diese Komplikationen auch bei den neueren Methoden, die jetzt entwickelt werden, immer noch auftreten. Das Risiko solcher Komplikationen ist geringer, wenn ein Bruder oder eine Schwester als Spender verwendet wird; jedoch haben nicht alle Patienten (selbst diejenigen mit Geschwistern) einen ideal passenden Spender. Daher ist eine Transplantation, insbesondere wenn ein nicht verwandter Spender verwendet wird, nicht immer eine perfekte Heilung.

Da das für die Bildung von gp91 phox verantwortliche Gen bekannt ist, ist es möglich, Gentherapie einzusetzen, um zu versuchen, diese Krankheit zu heilen. Bei der Gentherapie werden dem Patienten einige der blutbildenden Zellen mit einer als Apherese bezeichneten Technik entnommen. Das normale Gen wird mit speziellen Viren, sogenannten Retroviren, in die Zellen eingebracht. Die Zellen sind dann in der Lage, das normale Protein zu produzieren. In dieser Studie erhält der Patient eine kleine Dosis der Chemotherapie namens Busulfan, die niedriger ist als die traditionell bei der allogenen KMT verwendete, und die neu korrigierten Zellen werden dann wieder in den Patienten eingebracht.

Selbst mit dem besten Behandlungsstandard werden immer noch eine Reihe von Patienten mit CGD an einer Infektion sterben. Für jene Patienten, die eine nicht ansprechende oder fortschreitende Infektion haben und keinen möglichen Geschwisterspender haben, ist ihre einzige Hoffnung entweder eine Transplantation eines Matched Unrelated Donor (MUD), bei der ein hohes Todesrisiko besteht, oder eine Gentherapie. Daher würden wir vorschlagen, bei diesen Patienten eine Gentherapie anzuwenden, da diese ein geringeres Todesrisiko birgt, aber dennoch möglicherweise eine Heilung bieten kann. Selbst wenn die korrigierten Zellen nicht lebenslang bleiben, um die Patienten vollständig von ihrer Krankheit zu befreien, könnten sie zumindest die aktuelle Infektion beseitigen, für die die Patienten für die Aufnahme in Betracht gezogen werden, solange sie auch nur ein paar Monate bestehen bleiben in diesem Protokoll. Darüber hinaus wären sie weiterhin berechtigt, sich einer Transplantation eines passenden, nicht verwandten Spenders zu unterziehen, falls die Gentherapie keinen Nutzen bringt.