Genterapi for kronisk granulomatøs sykdom

X-linked Chronic Granulomatous Disease (CGD) er en arvelig lidelse forårsaket av et unormalt gen som ikke klarer å gjøre proteinet kjent som gp91 phox. Dette proteinet er en del av en gruppe proteiner som jobber for å lage hydrogenperoksid i nøytrofiler. Nøytrofiler er en type hvite blodlegemer som hjelper til med å bekjempe infeksjoner. Som et resultat utvikler pasienter som ikke gjør denne gp91-phoxen ofte livstruende infeksjoner. I tillegg virker disse nøytrofilene ofte unormalt, noe som resulterer i dannelsen av et granulom, som er en unormal samling av celler. Disse granulomene kan da bli store nok til å blokkere organer, slik som blæren og/eller tarmene, og forårsake betydelige problemer. Pasienter behandles vanligvis med antibiotika (ofte nødvendig i lengre perioder) for infeksjoner forårsaket av CGD, og ​​med kortikosteroider for granulomene. Disse legemidlene kurerer imidlertid ikke CGD i seg selv, og kan ha betydelige bivirkninger. Pasienter med CGD har derfor ikke normal forventet levealder.

Den eneste tilgjengelige kuren til dags dato for CGD er benmargstransplantasjon (BMT), hvor de bloddannende cellene fra en spesielt matchet bror eller søster donor (allogen) eller en lignende matchet ubeslektet donor gis til pasienten etter at pasienten har gjennomgått noen type kjemoterapi eller stråling som forberedelse til mottak av cellene. Hvis cellene fra donoren transplanterer (eller overlever i margen), kan pasienten bli helbredet; Det er imidlertid en risiko for at cellene ikke transplanterer eller at de senere kan bli avvist fra kroppen. Cellene fra giveren kan også reagere mot pasienten, og forårsake en alvorlig lidelse kalt "Graft Versus Host Disease" (GVHD). Selv om det finnes en rekke metoder som brukes for å prøve å redusere og/eller forhindre graftavstøtning og/eller GVHD, kan disse komplikasjonene fortsatt oppstå selv med de nyere metodene som nå utvikles. Risikoen for slike komplikasjoner er lavere når en bror eller søster brukes som donor; Imidlertid vil ikke alle pasienter (selv de med søsken) ha en donor som passer perfekt. Derfor er transplantasjon, spesielt når du bruker en ikke-relatert donor, ikke alltid en perfekt kur.

Fordi genet som er ansvarlig for å lage gp91 phox er kjent, er det mulig å bruke genterapi for å prøve å kurere denne sykdommen. Ved genterapi tas noen av de bloddannende cellene fra pasienten ved hjelp av en teknikk som kalles aferese. Det normale genet plasseres inn i cellene ved hjelp av spesielle virus kalt retrovirus. Cellene er da i stand til å produsere det normale proteinet. I denne studien vil pasienten få en liten dose kjemoterapi kalt busulfan, lavere enn det som tradisjonelt brukes i allogen BMT, og de nykorrigerte cellene vil deretter settes tilbake i pasienten.

Selv med den beste pleiestandarden vil en rekke pasienter med CGD fortsatt dø av infeksjon. For de pasientene som har en ikke-reagerende eller progressiv infeksjon og ikke har en mulig søskendonor, er deres eneste håp enten en Matched Unrelated Donor (MUD)-transplantasjon, som har høy risiko for selv å forårsake død, eller genterapi. Derfor vil vi foreslå å bruke genterapi hos disse pasientene, da dette har mindre risiko for å forårsake død, men fortsatt kan tilby en kur. Selv om de korrigerte cellene ikke forblir livet lenge for å kvitte pasientene helt fra sykdommen, så lenge de vedvarer i noen få måneder, vil de i det minste kunne fjerne den nåværende infeksjonen som pasientene vurderes å bli registrert for. i denne protokollen. Videre vil de fortsatt være kvalifisert til å gjennomgå en matchet urelatert donortransplantasjon i tilfelle genterapi ikke gir noen fordel.