Sammenhæng mellem brug af rosiglitazon og klinisk forløb af diabetisk nefropati: befolkningsbaseret undersøgelse

Baggrund Type 2-diabetes mellitus er et folkesundhedsproblem, og fremskrivninger af dens fremtidige virkning er alarmerende. Ifølge Verdenssundhedsorganisationen påvirker diabetes mere end 170 millioner mennesker verden over, og dette tal vil stige til 370 millioner i 2030 [1]. Omkring en tredjedel af de ramte vil i sidste ende have en progressiv forringelse af nyrefunktionen [2, 3]. Det første kliniske tegn på nyreinsufficiens hos patienter med diabetes er generelt mikroalbuminuri (et tegn på endothelial dysfunktion, der ikke nødvendigvis er begrænset til nyrerne)[4], som udvikler sig hos 2 til 5 procent af patienterne om året [5,6]. Ved type 2-diabetes, i modsætning til type 1-diabetes [7], er mikroalbuminuri sjældent reversibel [8], men udvikler sig i stedet til åbenlys proteinuri hos 20 til 40 procent af patienterne.[9,10]. Hos 10 til 50 procent af patienter med proteinuri udvikler der sig kronisk nyresygdom, som i sidste ende kræver dialyse eller transplantation [11,12,13]. Fyrre til 50 procent af patienter med type 2-diabetes, som har mikroalbuminuri, dør til sidst af hjerte-kar-sygdom [14,15]; dette er tre gange så høj dødsrate som følge af hjerteårsager som blandt patienter, der har diabetes, men som ikke har tegn på nyresygdom [6].

Hos patienter med diabetes og nyresygdom er sænkning af blodtrykket og niveauet af urinalbumin effektivt til at reducere risikoen for nyresygdom i slutstadiet såvel som for myokardieinfarkt, hjertesvigt og slagtilfælde [16]. Angiotensin-konverterende-enzym (ACE)-hæmmere eller angiotensin II-antagonister ser ud til at være de mest effektive renobeskyttende og antihypertensive midler [11, 12, 17-21]. Behandling med ACE-hæmmeren enalapril over en periode på seks år reducerede forekomsten af ​​mikroalbuminuri hos patienter med type 2-diabetes, som var normotensive og ikke overvægtige [22].

Forebyggelse (eller forsinkelse) af udviklingen af ​​mikroalbuminuri er et centralt behandlingsmål for renoprotection [23] og muligvis for cardioprotection [4]. Nylige kliniske forsøg antydede, at hæmning af renin-angiotensin-systemet faktisk kan forhindre nefropati. Post hoc-analyserne af reduktionen i hypertension i Heart Outcomes Prevention Evaluation-studiet [18] og i Losartan Intervention for Endpoint-studiet [24] fandt en lavere forekomst af åbenlys nefropati hos personer med type 2-diabetes, som modtog behandling, der hæmmede renin. -angiotensinsystemet end hos kontrollerne.

Nylig BENEDICT-undersøgelse viser, at behandling med trandolapril med eller uden verapamil signifikant reducerer forekomsten af ​​mikroalbuminuri hos patienter med type 2-diabetes og normal albuminudskillelse i urinen sammenlignet med placebo [25]. Trandolapril alene syntes også at reducere forekomsten af ​​mikroalbuminuri, hvorimod verapamil ikke havde nogen effekt. Denne effekt af trandolapril plus verapamil og trandolapril alene til at forhindre mikroalbuminuri oversteg forventningerne baseret på ændringer i blodtrykket alene.

Desværre er diabetisk nefropati stadig den førende årsag til ESRD, selv med passende brug af tilgængelig terapi [2]. Mere effektive strategier er nødvendige for at forsinke progressionen af ​​diabetisk nefropati og for at reducere kardiovaskulær dødelighed i diabetisk befolkning.

Thiazolidindioner (TZD'er) repræsenterer en klasse af forbindelser, der i øjeblikket anvendes til behandling af type 2 DM, som udøver deres hypoglykæmiske egenskaber gennem reduktion af IR [26]. Disse midler virker ved at stimulere en bestemt type nuklear receptor, kaldet peroxisomproliferator-aktiveret receptor gamma (PPAR). Sådanne receptorer er rigelige i fedtvævsceller, men de er også til stede i forskellige andre celletyper, såsom vaskulære glatte muskelceller, makrofager, vaskulære endotelceller, colon epitelceller, såvel som nyre glomerulære og tubulære celler. Gennem transkriptionel regulering af forskellige gener spiller PPAR-receptorer en vigtig rolle i adipocytdifferentiering og lipid- og kulhydratmetabolisme [26]. Bortset fra at forbedre den glykæmiske kontrol hos patienter med type 2 DM, understøtter adskillige beviser forestillingen om, at TZD'er har gavnlige virkninger på andre komponenter af det metaboliske syndrom, såsom blodtrykssænkning (BP), reduktion af triglycerider, high-density lipoprotein-kolesterol forhøjelse, omfordeling af kropsfedt væk fra det centrale rum, fald i niveauer af C-reaktivt protein og plasminogenaktivator-hæmmer -1 (PAI-1) og andre [26].

Derudover viser adskillige dyreforsøg, at TZD'er også reducerer urinalbumin eller proteinudskillelse og beskytter mod skader på nyren [27]. Desuden afslørede eksperimentelle undersøgelser adskillige virkninger af TZD'er i nyren, der kunne forklare en mulig genbeskyttende effekt [27-30]. Vores nylige undersøgelse af diabetiske rotter viste, at rosiglitazon udøver sin anti-inflammatoriske renobeskyttende virkning ved at hæmme mesangiale celleproliferation, nedregulering af apoptose og sløvende reaktion på angiotensin-2 [31].

Menneskelige undersøgelser rapporterer også signifikante reduktioner i UAE blandt patienter med type 2-diabetes med rosiglitazon [32].

Et andet menneskeligt studie var en del af et hjertesikkerhedsstudie, hvor rosiglitazon 4 mg b.i.d. blev sammenlignet med glyburid hos 121 patienter i 52 uger [32]. Efter 28 ugers behandling havde begge grupper signifikante reduktioner i ACR på omkring 30 %, men efter 52 uger fortsatte kun rosiglitazongruppen med at påvise en signifikant ACR-reduktion. Dette fund tyder på, at varigheden af ​​opfølgning er en vigtig variabel i vurderingen af ​​effekten af ​​TZD'er [32].

Samlet set viser ovenstående data klart, at TZD-behandling kan reducere UAE. Det skal dog understreges, at der i øjeblikket ikke er nogen forsøg, der undersøger virkningerne af TZD'er på udvikling af nyresygdom, det vil sige fordobling af serumkreatinin eller tid til indtræden af ​​slutstadie nyresygdom hos patienter med diabetisk nefropati [33]. Sådanne undersøgelser er nødvendige for at give den bedste evidens for en genbeskyttende effekt af TZD'er.

Baseret på disse data besluttede vi at undersøge den mulige sammenhæng mellem brug af rosiglitazon og det kliniske forløb af diabetisk nefropati, herunder hastigheden af ​​forringelse af nyrefunktionen, udseende og progression af mikroalbuminuri/proteinuri, overlevelse og accept af nyreerstatningsterapi.

Metoder. Studiepopulation. Undersøgelsen er planlagt som retrospektiv kohorteundersøgelse ved hjælp af automatiserede kliniske data fra Central Region Clalit Health Survices fra 1999 til 2007.

Inklusionskriterier: 1. Diagnose af diabetes mellitus type II; 2. Behandling med orale hypoglykæmi; 3. Tilgængelighed af baseline og opfølgning af kliniske data Eksklusionskriterier: 1. Insulinterapi ved baseline; 2. Malignitet Patienter vil blive opdelt i 2 grupper: rosiglitazon-behandlet gruppe og ikke-behandlet med rosiglitazon (kontrol) gruppe.

Baseline Data (separat for to grupper). Antal patienter. Køn Race/etnicitet Alder Vægt, BMI Varighed af DM Diabetisk mikroangiopati: retinopati, neuropati, nefropati Medicin mod DM Kreatinin Mikroalbumin Proteinuri HbA1c% Hb Ca, P, PTH Albumin Hypertension: BP Kolesterol, LDL, TG Alkoholforbrug, Comorbidit, aktuelt. : HTN, CAD, CHF, PVD, Hyperkolesterolæmi, CVA/TIA Lægemidler: ACEi, ARB'er, CCB, betablokkere, statiner, antiplatlat Brug af nefrotoksisk medicin: NSAID'er

Opfølgningsdata Varighed af rosiglitasonbehandling/opfølgning Brug af kontrastmidler under undersøgelsen

Hvert år data:

Kreatinin eGFR Mikroalbumin Proteinuri HbA1C% Start af insulinbehandling

Begivenheder:

Hospitalsindlæggelse (årsag) Død (årsag) ESRD/dialyse rapporteret CHF MI CVA Angiografi PVD Amputationsreferencer

1. Verdenssundhedsorganisationen. Diabetesprogrammet 2004. (på http://www.who.int/diabetes/en/.)
2. Remuzzi G, Schieppati A, Ruggenenti P. Nephropati hos patienter med type 2-diabetes. N Engl J Med 2002;346:1145-1151.
3. Ruggenenti P, Remuzzi G. Diagnosen af ​​nyrepåvirkning ved ikke-insulinafhængig diabetes mellitus. Curr Opin Nephrol Hypertens 1997;6:141-145.
4. Ritz E. Albuminuri og vaskulær skade -- de onde tvillinger. N Engl J Med 2003;348:2349-2352.
5. Gall MA, Hougaard P, Borch-Johnsen K, Parving HH. Risikofaktorer for udvikling af begyndende og åbenlys diabetisk nefropati hos patienter med ikke-insulinafhængig diabetes mellitus: prospektiv, observationsundersøgelse. BMJ 1997;314:783-788.
6. Adler AI, Stevens RJ, Manley SE, Bilous RW, Cull CA, Holman RR. Udvikling og progression af nefropati i type 2-diabetes: Det Forenede Kongerige Prospective Diabetes Study (UKPDS 64). Kidney Int 2003;63:225-232.
7. Perkins BA, Ficociello LH, Silva KH, Finkelstein DM, Warram JH, Krolewski AS. Tilbagegang af mikroalbuminuri ved type 1-diabetes. N Engl J Med 2003;348:2285-2293
8. Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J, Gomis R, Andersen S, Arner P. Effekten af ​​irbesartan på udviklingen af ​​diabetisk nefropati hos patienter med type 2-diabetes. N Engl J Med 2001;345:870-878
9. Mogensen CE. Mikroalbuminuri forudsiger klinisk proteinuri og tidlig dødelighed ved modenhedsdiabetes. N Engl J Med 1984;310:356-360
10. Nelson RG, Knowler WC, Pettitt DJ, Saad MF, Charles MA, Bennett PH. Vurdering af risikoen for åbenlys nefropati hos diabetespatienter fra albuminudskillelse i utidssvarende urinprøver. Arch Intern Med 1991;151:1761-1765.
11. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Effekter af losartan på nyre- og kardiovaskulære resultater hos patienter med type 2-diabetes og nefropati. N Engl J Med 2001;345:861-869.
12. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Renobeskyttende virkning af angiotensinreceptorantagonisten irbesartan hos patienter med nefropati på grund af type 2-diabetes. N Engl J Med 2001;345:851-860.
13. Nelson RG, Newman JM, Knowler WC, et al. Forekomst af nyresygdom i slutstadiet i type 2 (ikke-insulinafhængig) diabetes mellitus hos Pima-indianere. Diabetologia 1988;31:730-736
14. Eurich DT, Majumdar SR, Tsuyuki RT, Johnson JA. Reduceret dødelighed forbundet med brug af ACE-hæmmere hos patienter med type 2-diabetes. Diabetes Care 2004;27:1330-1334.
15. Parving HH, Mauer M, Ritz E. Diabetisk nefropati. I: Brenner BM, red. Brenner & Rektors Nyren. 7. udg. Vol. 2. Philadelphia: Saunders, 2004:1777-818.
16. Dinneen SF, Gerstein HC. Foreningen af ​​mikroalbuminuri og dødelighed i ikke-insulinafhængig diabetes mellitus: et systematisk overblik over litteraturen. Arch Intern Med 1997;157:1413-1418
17. Parving HH, Jacobsen P, Rossing K, Smidt UM, Hommel E, Rossing P. Benefits of long-term antihypertensive treatment on prognosis in diabetic nefropati. Kidney Int 1996;49:1778-1782
18. Evaluering af hjerteresultater (HOPE) Undersøgelser. Effekter af ramipril på kardiovaskulære og mikrovaskulære resultater hos personer med diabetes mellitus: resultater af HOPE-undersøgelsen og MICRO-HOPE-subundersøgelsen. Lancet 2000;355:253-259. [Erratum, Lancet 2000;356:860.]
19. Viberti G, Mogensen CE, Groop LC, Pauls JF. Effekt af captopril på progression til klinisk proteinuri hos patienter med insulinafhængig diabetes mellitus og mikroalbuminuri. JAMA 1994;271:275-279.
20. Ravid M, Lang R, Rachmani R, Lishner M. Langsigtet renobeskyttende virkning af angiotensin-konverterende enzymhæmning ved ikke-insulinafhængig diabetes mellitus: en 7-årig opfølgningsundersøgelse. Arch Intern Med 1996;156:286-289
21. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RF, Rohde RD. Virkningen af ​​hæmning af angiotensin-konverterende enzym på diabetisk nefropati. N Engl J Med 1993;329:1456-1462. [Erratum, N Engl J Med 1993;330:152.
22. Ravid M, Brosh D, Levi Z, Bar-Dayan Y, Ravid D, Rachmani R. Brug af enalapril til at dæmpe nedgang i nyrefunktionen hos normotensive, normoalbuminure patienter med type 2 diabetes mellitus: et randomiseret, kontrolleret forsøg. Ann Intern Med 1998;128:982-988
23. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensiv blodsukkerkontrol med sulfonylurinstoffer eller insulin sammenlignet med konventionel behandling og risiko for komplikationer hos patienter med type 2-diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837-853. [Erratum, Lancet 1999;354:602.]
24. Lindholm LH, Ibsen H, Dahlof B, et al. Kardiovaskulær morbiditet og mortalitet hos patienter med diabetes i Losartan Intervention For Endpoint Reduction in hypertension-studiet (LIFE): et randomiseret forsøg mod atenolol. Lancet 2002;359:1004-1010.
25. Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva A, et al. Forebyggelse af mikroalbuminuri i type 2-diabetes. N Engl J Med 2004; 351: 1941-51.
26. Lebovitz HE, Banerji MA. Insulinresistens og dens behandling med thiazolidindioner. Seneste Prog Horm Res 2001; 56: 265-294.
27. Haneda M, Koya D, Kikkawa R. Cellulære mekanismer i udvikling og progression af diabetisk nefropati: aktivering af DAG-PKC-ERK-vejen. Am J Kidney Dis 2001; 38: S178-S181
28. Asano T, Wakisaka M, Yoshinari M et al. Peroxisomproliferator-aktiveret receptor gamma1 (PPARgamma1) udtrykkes i rotte mesangiale celler, og PPARgamma-agonister modulerer dets differentiering. Biochim Biophys Acta 2000; 1497: 148-154
29. Xiong Z, Huang H, Li J et al. Anti-inflammatorisk virkning af PPARgamma i dyrkede humane mesangiale celler. Nyresvigt 2004; 26: 497-505.
30. Gumieniczek A. Virkning af det nye thiazolidindion-pioglitazon på udviklingen af ​​oxidativt stress i lever og nyrer hos diabetiske kaniner. Life Sci 2003; 74: 553-562
31. Weissgarten J, Berman S, Efrati S, et al. Apoptose og proliferation af dyrkede mesangiale celler isoleret fra nyrer fra rosiglitason-behandlede gravide diabetiske rotter. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 1198-204
32. Bakris G, Viberti G, Weston WM et al. Rosiglitazon reducerer udskillelsen af ​​albumin i urinen ved type 2-diabetes. J Hum Hypertens 2003; 17:7-12.
33. Sarafidis P, Bakris G. Beskyttelse af nyren med thiazolidindioner: En vurdering fra bænk til seng. Nyre Int 2006; 70: 1223-1233.