Asociace mezi užíváním rosiglitazonu a klinickým průběhem diabetické nefropatie: populační studie

Pozadí Diabetes mellitus 2. typu je problémem veřejného zdraví a projekce jeho budoucího účinku jsou alarmující. Podle Světové zdravotnické organizace postihuje diabetes více než 170 milionů lidí po celém světě a toto číslo vzroste do roku 2030 na 370 milionů [1]. Asi u jedné třetiny postižených dojde nakonec k progresivnímu zhoršování renálních funkcí [2, 3]. Prvním klinickým příznakem renální dysfunkce u pacientů s diabetem je obecně mikroalbuminurie (příznak endoteliální dysfunkce, která nemusí být nutně omezena na ledviny)[4], která se rozvíjí u 2 až 5 procent pacientů ročně [5,6]. U diabetu 2. typu, na rozdíl od diabetu 1. typu [7], je mikroalbuminurie zřídka reverzibilní [8], ale místo toho u 20 až 40 procent pacientů progreduje do zjevné proteinurie [9,10]. U 10 až 50 procent pacientů s proteinurií se rozvine chronické onemocnění ledvin, které nakonec vyžaduje dialýzu nebo transplantaci [11,12,13]. 40 až 50 procent pacientů s diabetem 2. typu, kteří mají mikroalbuminurii, nakonec zemře na kardiovaskulární onemocnění [14,15]; to je třikrát vyšší míra úmrtí na srdeční příčiny než u pacientů, kteří mají diabetes, ale nemají žádné známky onemocnění ledvin [6].

U pacientů s diabetem a onemocněním ledvin je snížení krevního tlaku a hladiny albuminu v moči účinné při snižování rizika konečného onemocnění ledvin, stejně jako rizika infarktu myokardu, srdečního selhání a cévní mozkové příhody [16]. Inhibitory angiotensin-konvertujícího enzymu (ACE) nebo antagonisté angiotensinu II se zdají být nejúčinnějšími renoprotektivními a antihypertenzními činidly [11, 12, 17–21]. Léčba ACE inhibitorem enalaprilem po dobu šesti let snížila výskyt mikroalbuminurie u pacientů s diabetem 2. typu, kteří byli normotenzní a neobézní [22].

Prevence (nebo oddálení) rozvoje mikroalbuminurie je klíčovým léčebným cílem pro renoprotekci [23] a případně pro kardioprotekci [4]. Nedávné klinické studie naznačily, že inhibice systému renin-angiotenzin může ve skutečnosti zabránit nefropatii. Post hoc analýzy snížení hypertenze ve studii Heart Outcomes Prevention Evaluation [18] a ve studii Losartan Intervention for Endpoint [24] zjistily nižší výskyt zjevné nefropatie u subjektů s diabetem 2. typu, kteří dostávali terapii inhibující renin. -angiotenzinový systém než u kontrol.

Nedávná studie BENEDICT ukazuje, že léčba trandolaprilem s verapamilem nebo bez něj významně snižuje výskyt mikroalbuminurie u pacientů s diabetem 2. typu a normálním vylučováním albuminu močí ve srovnání s placebem [25]. Zdá se, že samotný trandolapril také snižuje výskyt mikroalbuminurie, zatímco verapamil neměl žádný účinek. Tento účinek trandolaprilu plus verapamilu a samotného trandolaprilu v prevenci mikroalbuminurie překonal očekávání založená na změnách samotného krevního tlaku.

Bohužel i při vhodném použití dostupné terapie zůstává diabetická nefropatie stále hlavní příčinou ESRD [2]. Pro zpomalení progrese diabetické nefropatie a snížení kardiovaskulární mortality u diabetické populace jsou zapotřebí účinnější strategie.

Thiazolidindiony (TZD) představují třídu sloučenin v současnosti používaných k léčbě DM 2. typu, které uplatňují své hypoglykemické vlastnosti prostřednictvím snížení IR [26]. Tyto látky působí tak, že stimulují určitý typ jaderného receptoru, nazývaného receptor gama aktivovaný peroxisomovým proliferátorem (PPAR). Takové receptory jsou hojné v buňkách tukové tkáně, ale jsou také přítomny v různých jiných typech buněk, jako jsou buňky hladkého svalstva cév, makrofágy, vaskulární endoteliální buňky, epiteliální buňky tlustého střeva, stejně jako renální glomerulární a tubulární buňky. Prostřednictvím transkripční regulace různých genů hrají receptory PPAR důležitou roli v diferenciaci adipocytů a metabolismu lipidů a sacharidů [26]. Kromě zlepšení glykemické kontroly u pacientů s DM 2. typu podporuje několik linií důkazů názor, že TZD mají příznivé účinky na další složky metabolického syndromu, jako je snížení krevního tlaku (BP), snížení triglyceridů, lipoprotein-cholesterol s vysokou hustotou elevace, redistribuce tělesného tuku pryč z centrálního kompartmentu, snížení hladiny C-reaktivního proteinu a inhibitoru aktivátoru plazminogenu -1 (PAI-1) a další [26].

Několik studií na zvířatech navíc prokázalo, že TZD také snižují vylučování albuminu nebo proteinů močí a chrání před poškozením ledvin [27]. Experimentální studie navíc odhalily četné účinky TZD v ledvinách, které by mohly vysvětlit možný renoprotektivní účinek [27–30]. Naše nedávná studie na diabetických potkanech ukázala, že rosiglitazon uplatňuje svůj protizánětlivý renoprotektivní účinek inhibicí proliferace mezangiálních buněk, downregulací apoptózy a otupením odezvy na angiotensin-2 [31].

Studie na lidech také uvádí významné snížení SAE u pacientů s diabetem 2. typu rosiglitazonem [32].

Další studie na lidech byla součástí studie kardiální bezpečnosti, kde byl rosiglitazon 4 mg b.i.d. byl srovnáván s glyburidem u 121 pacientů po dobu 52 týdnů [32]. Po 28 týdnech léčby měly obě skupiny významné snížení ACR přibližně o 30 %, ale po 52 týdnech pouze skupina s rosiglitazonem nadále vykazovala významné snížení ACR. Toto zjištění naznačuje, že délka sledování je důležitou proměnnou při hodnocení účinku TZD [32].

Celkově výše uvedená data jasně ukazují, že léčba TZD může snížit SAE. Je však třeba zdůraznit, že v současné době neexistují žádné studie, které by zkoumaly vliv TZD na progresi onemocnění ledvin, tedy zdvojnásobení sérového kreatininu nebo dobu do nástupu konečného stádia onemocnění ledvin, u pacientů s diabetickou nefropatií [33]. Takové studie jsou potřebné, aby poskytly nejlepší důkazy pro renoprotektivní účinek TZD.

Na základě těchto údajů jsme se rozhodli studovat možnou souvislost mezi užíváním rosiglitazonu a klinickým průběhem diabetické nefropatie, včetně míry zhoršení renálních funkcí, výskytu a progrese mikroalbuminurie/proteinurie, přežití a přijetí k léčbě náhrady ledvin.

Metody. Studijní populace. Studie je plánována jako retrospektivní kohortová studie využívající automatizovaná klinická data Central Region Clalit Health Survices od roku 1999 do roku 2007.

Kritéria pro zařazení: 1. Diagnóza Diabetes Mellitus typu II; 2. Léčba perorálními hypoglykemiky; 3. Dostupnost výchozích a následných klinických údajů Kritéria vyloučení: 1. Inzulínová terapie na začátku; 2. Malignita Pacienti budou rozděleni do 2 skupin: skupina léčená rosiglitazonem a skupina neléčená rosiglitazonem (kontrolní skupina).

Výchozí data (samostatně pro dvě skupiny). Počet pacientů. Pohlaví Rasa/etnická příslušnost Věk Váha, BMI Trvání DM Diabetická mikroangiopatie: retinopatie, neuropatie, nefropatie Léky na DM Kreatinin Mikroalbumin Proteinurie HbA1c% Hb Ca, P, PTH Albumin Hypertenze: TK Cholesterol, LDL, TG Kouření: spotřeba Současná, předchozí Alkohol : HTN, CAD, CHF, PVD, Hypercholesterolémie, CVA/TIA Léčiva: ACEi, ARB, CCB, beta-blokátory, statiny, antiplatláty Použití nefrotoxických léků: NSAID

Následná data Délka léčby rosiglitazonem/sledování Použití kontrastních látek během studie

Údaje za každý rok:

Kreatinin eGFR Mikroalbumin Proteinurie HbA1C% Zahájení inzulínové terapie

Události:

Hospitalizace (příčina) Smrt (příčina) ESRD/dialýza hlášena CHF MI CVA Angiografie PVD Amputace Reference

1. Světová zdravotnická organizace. Diabetes Program 2004. (na http://www.who.int/diabetes/en/.)
2. Remuzzi G, Schieppati A, Ruggenenti P. Nefropatie u pacientů s diabetem 2. typu. N Engl J Med 2002;346:1145-1151.
3. Ruggenenti P, Remuzzi G. Diagnóza postižení ledvin u non-inzulin-dependentního diabetes mellitus. Curr Opin Nephrol Hypertens 1997;6:141-145.
4. Ritz E. Albuminurie a poškození cév -- zlá dvojčata. N Engl J Med 2003;348:2349-2352.
5. Gall MA, Hougaard P, Borch-Johnsen K, Parving HH. Rizikové faktory pro rozvoj počínající a zjevné diabetické nefropatie u pacientů s non-insulin dependentním diabetes mellitus: prospektivní, observační studie. BMJ 1997;314:783-788.
6. Adler AI, Stevens RJ, Manley SE, Bilous RW, Cull CA, Holman RR. Vývoj a progrese nefropatie u diabetu 2. typu: The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS 64). Kidney Int 2003;63:225-232.
7. Perkins BA, Ficociello LH, Silva KH, Finkelstein DM, Warram JH, Krolewski AS. Regrese mikroalbuminurie u diabetu 1. typu. N Engl J Med 2003;348:2285-2293
8. Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J, Gomis R, Andersen S, Arner P. Vliv irbesartanu na rozvoj diabetické nefropatie u pacientů s diabetem 2. typu. N Engl J Med 2001;345:870-878
9. Mogensen CE. Mikroalbuminurie predikuje klinickou proteinurii a časnou mortalitu u diabetu se začátkem zralosti. N Engl J Med 1984;310:356-360
10. Nelson RG, Knowler WC, Pettitt DJ, Saad MF, Charles MA, Bennett PH. Posouzení rizika zjevné nefropatie u diabetických pacientů z exkrece albuminu ve vzorcích moči bez určení času. Arch Intern Med 1991;151:1761-1765.
11. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, a kol. Účinky losartanu na renální a kardiovaskulární výsledky u pacientů s diabetem 2. typu a nefropatií. N Engl J Med 2001;345:861-869.
12. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR a kol. Renoprotektivní účinek antagonisty receptoru angiotensinu irbesartanu u pacientů s nefropatií způsobenou diabetem 2. typu. N Engl J Med 2001;345:851-860.
13. Nelson RG, Newman JM, Knowler WC, a kol. Výskyt konečného onemocnění ledvin u diabetes mellitus 2. typu (nezávislý na inzulínu) u indiánů kmene Pima. Diabetologia 1988;31:730-736
14. Eurich DT, Majumdar SR, Tsuyuki RT, Johnson JA. Snížená mortalita spojená s užíváním ACE inhibitorů u pacientů s diabetem 2. typu. Diabetes Care 2004;27:1330-1334.
15. Parving HH, Mauer M, Ritz E. Diabetická nefropatie. In: Brenner BM, ed. Brenner & Rector's Ledvina. 7. vyd. sv. 2. Philadelphia: Saunders, 2004:1777-818.
16. Dinneen SF, Gerstein HC. Asociace mikroalbuminurie a mortality u non-insulin-dependentního diabetes mellitus: systematický přehled literatury. Arch Intern Med 1997;157:1413-1418
17. Parving HH, Jacobsen P, Rossing K, Smidt UM, Hommel E, Rossing P. Přínos dlouhodobé antihypertenzní léčby na prognózu diabetické nefropatie. Kidney Int 1996;49:1778-1782
18. Vyšetřovatelé studie prevence srdečních výsledků (HOPE). Účinky ramiprilu na kardiovaskulární a mikrovaskulární výsledky u lidí s diabetes mellitus: výsledky studie HOPE a podstudie MICRO-HOPE. Lancet 2000;355:253-259. [Erratum, Lancet 2000; 356: 860.]
19. Viberti G, Mogensen CE, Groop LC, Pauls JF. Vliv kaptoprilu na progresi do klinické proteinurie u pacientů s inzulín-dependentním diabetes mellitus a mikroalbuminurií. JAMA 1994;271:275-279.
20. Ravid M, Lang R, Rachmani R, Lishner M. Dlouhodobý renoprotektivní účinek inhibice angiotensin-konvertujícího enzymu u non-insulin-dependentního diabetes mellitus: 7letá sledovací studie. Arch Intern Med 1996;156:286-289
21. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RF, Rohde RD. Účinek inhibice angiotensin-konvertujícího enzymu na diabetickou nefropatii. N Engl J Med 1993;329:1456-1462. [Erratum, N Engl J Med 1993;330:152.
22. Ravid M, Brosh D, Levi Z, Bar-Dayan Y, Ravid D, Rachmani R. Použití enalaprilu ke zmírnění poklesu renálních funkcí u normotenzních, normoalbuminurických pacientů s diabetes mellitus 2. typu: randomizovaná, kontrolovaná studie. Ann Intern Med 1998;128:982-988
23. Skupina UK Prospective Diabetes Study (UKPDS). Intenzivní kontrola krevní glukózy sulfonylureou nebo inzulínem ve srovnání s konvenční léčbou a riziko komplikací u pacientů s diabetem 2. typu (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837-853. [Erratum, Lancet 1999; 354: 602.]
24. Lindholm LH, Ibsen H, Dahlof B a kol. Kardiovaskulární morbidita a mortalita u pacientů s diabetem ve studii Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): randomizovaná studie proti atenololu. Lancet 2002;359:1004-1010.
25. Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva A, et al. Prevence mikroalbuminurie u diabetu 2. N Engl J Med 2004; 351: 1941-51.
26. Lebovitz HE, Banerji MA. Inzulinová rezistence a její léčba thiazolidindiony. Nedávný Prog Horm Res 2001; 56: 265-294.
27. Haneda M, Koya D, Kikkawa R. Buněčné mechanismy ve vývoji a progresi diabetické nefropatie: aktivace dráhy DAG-PKC-ERK. Am J Kidney Dis 2001; 38: S178-S181
28. Asano T, Wakisaka M, Yoshinari M a kol. Receptor gama1 aktivovaný peroxisomovým proliferátorem (PPARgamma1) se exprimuje v krysích mezangiálních buňkách a agonisté PPARgamma modulují jeho diferenciaci. Biochim Biophys Acta 2000; 1497: 148-154
29. Xiong Z, Huang H, Li J a kol. Protizánětlivý účinek PPARgamma v kultivovaných lidských mezangiálních buňkách. Renální selhání 2004; 26: 497-505.
30. Gumieniczek A. Vliv nového thiazolidindion-pioglitazonu na rozvoj oxidačního stresu v játrech a ledvinách diabetických králíků. Life Sci 2003; 74: 553-562
31. Weissgarten J, Berman S, Efrati S, a kol. Apoptóza a proliferace kultivovaných mezangiálních buněk izolovaných z ledvin březích diabetických potkanů ​​léčených rosiglitazonem. Transplantace nefrolových čísel 2006; 21: 1198-204
32. Bakris G, Viberti G, Weston WM a kol. Rosiglitazon snižuje vylučování albuminu močí u diabetu 2. typu. J Hum Hypertens 2003; 17: 7-12.
33. Sarafidis P, Bakris G. Ochrana ledvin thiazolidindiony: Hodnocení od lavice k lůžku. Kidney Int 2006; 70: 1223-1233.