Assoziation zwischen der Anwendung von Rosiglitazon und dem klinischen Verlauf der diabetischen Nephropathie: Populationsbasierte Studie

Hintergrund Typ-2-Diabetes mellitus ist ein Problem der öffentlichen Gesundheit, und Prognosen über seine zukünftigen Auswirkungen sind alarmierend. Laut Weltgesundheitsorganisation sind weltweit mehr als 170 Millionen Menschen von Diabetes betroffen, und diese Zahl wird bis 2030 auf 370 Millionen steigen [1]. Bei etwa einem Drittel der Betroffenen kommt es schließlich zu einer fortschreitenden Verschlechterung der Nierenfunktion [2, 3]. Das erste klinische Anzeichen einer Nierenfunktionsstörung bei Patienten mit Diabetes ist im Allgemeinen eine Mikroalbuminurie (ein Zeichen einer endothelialen Dysfunktion, die nicht unbedingt auf die Niere beschränkt ist)[4], die sich bei 2 bis 5 Prozent der Patienten pro Jahr entwickelt [5,6]. Bei Typ-2-Diabetes ist die Mikroalbuminurie im Gegensatz zu Typ-1-Diabetes [7] selten reversibel [8], sondern entwickelt sich bei 20 bis 40 Prozent der Patienten zu einer offensichtlichen Proteinurie [9,10]. Bei 10 bis 50 Prozent der Patienten mit Proteinurie entwickelt sich eine chronische Nierenerkrankung, die letztendlich eine Dialyse oder Transplantation erfordert [11,12,13]. 40 bis 50 Prozent der Patienten mit Typ-2-Diabetes, die eine Mikroalbuminurie haben, sterben schließlich an einer Herz-Kreislauf-Erkrankung [14,15]; dies ist eine dreimal so hohe Sterblichkeitsrate aufgrund kardialer Ursachen wie bei Patienten, die an Diabetes leiden, aber keine Hinweise auf eine Nierenerkrankung haben [6].

Bei Patienten mit Diabetes und Nierenerkrankungen ist die Senkung des Blutdrucks und des Albuminspiegels im Urin wirksam, um das Risiko einer Nierenerkrankung im Endstadium sowie das eines Myokardinfarkts, einer Herzinsuffizienz und eines Schlaganfalls zu verringern [16]. Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer oder Angiotensin-II-Antagonisten scheinen die wirksamsten renoprotektiven und blutdrucksenkenden Mittel zu sein [11, 12, 17-21] . Die Behandlung mit dem ACE-Hemmer Enalapril über einen Zeitraum von sechs Jahren verringerte die Inzidenz der Mikroalbuminurie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die normotensiv und nicht adipös waren [22].

Die Verhinderung (oder Verzögerung) der Entwicklung einer Mikroalbuminurie ist ein wichtiges Behandlungsziel für die Renoprotektion [23] und möglicherweise für die Kardioprotektion [4]. Jüngste klinische Studien legten nahe, dass die Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems tatsächlich einer Nephropathie vorbeugen kann. Die Post-hoc-Analysen zur Senkung des Bluthochdrucks in der Heart Outcomes Prevention Evaluation-Studie [18] und in der Losartan Intervention for Endpoint-Studie [24] fanden eine geringere Inzidenz offenkundiger Nephropathie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die eine reninhemmende Therapie erhielten -Angiotensin-System als bei Kontrollen.

Eine kürzlich durchgeführte BENEDICT-Studie zeigt, dass die Behandlung mit Trandolapril mit oder ohne Verapamil die Inzidenz von Mikroalbuminurie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und normaler Albuminausscheidung im Urin im Vergleich zu Placebo signifikant reduziert [25]. Trandolapril allein schien auch das Auftreten von Mikroalbuminurie zu verringern, während Verapamil keine Wirkung hatte. Diese Wirkung von Trandolapril plus Verapamil und Trandolapril allein bei der Vorbeugung von Mikroalbuminurie übertraf die Erwartungen allein aufgrund von Änderungen des Blutdrucks.

Leider bleibt die diabetische Nephropathie selbst bei angemessener Anwendung der verfügbaren Therapie immer noch die Hauptursache für ESRD [2]. Wirksamere Strategien werden benötigt, um das Fortschreiten der diabetischen Nephropathie zu verzögern und die kardiovaskuläre Sterblichkeit in der diabetischen Bevölkerung zu reduzieren.

Thiazolidindione (TZDs) stellen eine Klasse von Verbindungen dar, die derzeit zur Behandlung von Typ-2-DM verwendet werden und ihre hypoglykämischen Eigenschaften durch Reduktion der IR entfalten [26]. Diese Wirkstoffe wirken, indem sie einen bestimmten Typ von Kernrezeptor stimulieren, der als Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor-Gamma (PPAR) bezeichnet wird. Solche Rezeptoren sind in Fettgewebszellen reichlich vorhanden, aber sie sind auch in verschiedenen anderen Zelltypen vorhanden, wie etwa vaskulären glatten Muskelzellen, Makrophagen, vaskulären Endothelzellen, Dickdarmepithelzellen sowie glomerulären und tubulären Zellen der Niere. Durch die Transkriptionsregulation verschiedener Gene spielen PPAR-Rezeptoren eine wichtige Rolle bei der Adipozytendifferenzierung und dem Lipid- und Kohlenhydratstoffwechsel [26]. Abgesehen von der Verbesserung der glykämischen Kontrolle bei Patienten mit Typ-2-DM unterstützen mehrere Beweislinien die Vorstellung, dass TZDs positive Auswirkungen auf andere Komponenten des metabolischen Syndroms haben, wie z Erhöhung, Umverteilung des Körperfetts weg vom zentralen Kompartiment, Abnahme der C-reaktiven Protein- und Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 (PAI-1)-Spiegel und andere [26].

Darüber hinaus zeigen mehrere Tierstudien, dass TZDs auch die Albumin- oder Proteinausscheidung im Urin reduzieren und vor Nierenschäden schützen [27]. Darüber hinaus deckten experimentelle Studien zahlreiche Wirkungen von TZDs in der Niere auf, die eine mögliche renoprotektive Wirkung erklären könnten [27-30]. Unsere kürzlich durchgeführte Studie an diabetischen Ratten zeigte, dass Rosiglitazon seine entzündungshemmende renoprotektive Wirkung durch Hemmung der Proliferation von Mesangialzellen, Herunterregulierung der Apoptose und Abschwächung der Reaktion auf Angiotensin-2 ausübt [31].

Humanstudien berichten auch über signifikante Reduktionen der UAE bei Patienten mit Typ-2-Diabetes durch Rosiglitazon [32].

Eine weitere Humanstudie war Teil einer kardialen Sicherheitsstudie, in der Rosiglitazon 4 mg b.i.d. wurde bei 121 Patienten über 52 Wochen mit Glyburid verglichen [32]. Nach 28 Behandlungswochen zeigten beide Gruppen eine signifikante Reduktion der ACR von etwa 30 %, aber nach 52 Wochen zeigte nur die Rosiglitazon-Gruppe weiterhin eine signifikante ACR-Reduktion. Dieser Befund legt nahe, dass die Dauer der Nachbeobachtung eine wichtige Variable bei der Beurteilung der Wirkung von TZDs ist [32].

Insgesamt zeigen die obigen Daten deutlich, dass die TZD-Behandlung UAE reduzieren kann. Es sollte jedoch betont werden, dass es derzeit keine Studien gibt, die die Auswirkungen von TZDs auf das Fortschreiten der Nierenerkrankung, d. h. die Verdopplung des Serumkreatinins oder die Zeit bis zum Einsetzen einer Nierenerkrankung im Endstadium, bei Patienten mit diabetischer Nephropathie untersuchen [33]. Solche Studien sind erforderlich, um den besten Beweis für eine renoprotektive Wirkung von TZDs zu liefern.

Basierend auf diesen Daten entschieden wir uns, den möglichen Zusammenhang zwischen der Anwendung von Rosiglitazon und dem klinischen Verlauf der diabetischen Nephropathie zu untersuchen, einschließlich der Rate der Verschlechterung der Nierenfunktion, des Auftretens und Fortschreitens der Mikroalbuminurie/Proteinurie, des Überlebens und der Akzeptanz einer Nierenersatztherapie.

Methoden. Studienpopulation. Die Studie ist als retrospektive Kohortenstudie unter Verwendung automatisierter klinischer Daten der Central Region Clalit Health Survices von 1999 bis 2007 geplant.

Einschlusskriterien: 1. Diagnose Diabetes Mellitus Typ II; 2. Behandlung mit oralen Hypoglykämien; 3. Verfügbarkeit von klinischen Ausgangs- und Follow-up-Daten Ausschlusskriterien: 1. Insulintherapie zu Beginn; 2. Malignität Die Patienten werden in 2 Gruppen eingeteilt: die mit Rosiglitazon behandelte Gruppe und die nicht mit Rosiglitazon (Kontrolle) behandelte Gruppe.

Basisdaten (getrennt für zwei Gruppen). Anzahl der Patienten. Geschlecht Rasse/Ethnizität Alter Gewicht, BMI Dauer von DM Diabetische Mikroangiopathie: Retinopathie, Neuropathie, Nephropathie Medikamente für DM Kreatinin Mikroalbumin Proteinurie HbA1c% Hb Ca, P, PTH Albumin Hypertonie: BP Cholesterin, LDL, TG Rauchen: aktueller, früherer Alkoholkonsum Komorbiditäten : HTN, CAD, CHF, PVD, Hypercholesterinämie, CVA/TIA Medikamente: ACEi, ARBs, CCB, Betablocker, Statine, Antiplatlaten Verwendung von nephrotoxischen Medikamenten: NSAIDs

Follow-up-Daten Dauer der Rosiglitason-Therapie/Follow-up Anwendung von Kontrastmitteln während der Studie

Jährliche Daten:

Kreatinin eGFR Mikroalbumin Proteinurie HbA1C% Beginn der Insulintherapie

Veranstaltungen:

Hospitalisierung (Ursache) Tod (Ursache) ESRD/Dialyse Berichtet CHF MI CVA Angiographie PVD Amputation Referenzen

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