Associazione tra uso di Rosiglitazone e decorso clinico della nefropatia diabetica: studio basato sulla popolazione

Contesto Il diabete mellito di tipo 2 è un problema di salute pubblica e le proiezioni dei suoi effetti futuri sono allarmanti. Secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità, il diabete colpisce più di 170 milioni di persone in tutto il mondo, e questo numero salirà a 370 milioni entro il 2030 [1]. Circa un terzo delle persone colpite alla fine avrà un progressivo deterioramento della funzione renale [2, 3]. Il primo segno clinico di disfunzione renale nei pazienti con diabete è generalmente la microalbuminuria (un segno di disfunzione endoteliale che non è necessariamente confinata al rene)[4], che si sviluppa nel 2-5% dei pazienti all'anno [5,6]. Nel diabete di tipo 2, a differenza del diabete di tipo 1 [7], la microalbuminuria è raramente reversibile [8], ma, invece, progredisce in proteinuria conclamata nel 20-40% dei pazienti.[9,10]. Nel 10-50% dei pazienti con proteinuria si sviluppa una malattia renale cronica che alla fine richiede la dialisi o il trapianto [11,12,13]. Dal 40 al 50 percento dei pazienti con diabete di tipo 2 che hanno microalbuminuria alla fine muoiono di malattie cardiovascolari [14,15]; questo è un tasso di morte per cause cardiache tre volte più alto rispetto ai pazienti che hanno il diabete ma non hanno evidenza di malattia renale [6].

Nei pazienti con diabete e malattie renali, l'abbassamento della pressione sanguigna e dei livelli di albumina urinaria è efficace nel ridurre il rischio di malattia renale allo stadio terminale così come quello di infarto miocardico, insufficienza cardiaca e ictus [16]. Gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) o gli antagonisti dell'angiotensina II sembrano essere gli agenti renoprotettivi e antiipertensivi più efficaci [11, 12, 17-21]. Il trattamento con l'ACE inibitore enalapril per un periodo di sei anni ha ridotto l'incidenza della microalbuminuria nei pazienti con diabete di tipo 2 che erano normotesi e non obesi [22].

Prevenire (o ritardare) lo sviluppo della microalbuminuria è un obiettivo terapeutico chiave per la nenoprotezione [23] e, possibilmente, per la cardioprotezione [4]. Recenti studi clinici hanno suggerito che l'inibizione del sistema renina-angiotensina può effettivamente prevenire la nefropatia. Le analisi post hoc sulla riduzione dell'ipertensione nello studio Heart Outcomes Prevention Evaluation [18] e nello studio Losartan Intervention for Endpoint [24] hanno riscontrato una minore incidenza di nefropatia conclamata nei soggetti con diabete di tipo 2 che hanno ricevuto una terapia che ha inibito la renina -sistema dell'angiotensina rispetto ai controlli.

Un recente studio BENEDICT indica che il trattamento con trandolapril con o senza verapamil riduce significativamente l'incidenza della microalbuminuria nei pazienti con diabete di tipo 2 e normale escrezione urinaria di albumina, rispetto al placebo [25]. Anche il solo trandolapril sembra ridurre l'incidenza della microalbuminuria, mentre il verapamil non ha avuto alcun effetto. Questo effetto di trandolapril più verapamil e trandolapril da solo nella prevenzione della microalbuminuria ha superato le aspettative basate sui soli cambiamenti della pressione arteriosa.

Sfortunatamente, anche con l'uso appropriato della terapia disponibile, la nefropatia diabetica rimane ancora la principale causa di ESRD [2]. Sono necessarie strategie più efficaci per ritardare la progressione della nefropatia diabetica e ridurre la mortalità cardiovascolare nella popolazione diabetica.

I tiazolidinedioni (TZD) rappresentano una classe di composti attualmente utilizzati per il trattamento del DM di tipo 2 che esercitano le loro proprietà ipoglicemizzanti attraverso la riduzione dell'IR [26]. Questi agenti agiscono stimolando un certo tipo di recettore nucleare, chiamato recettore gamma attivato dal proliferatore del perossisoma (PPAR). Tali recettori sono abbondanti nelle cellule del tessuto adiposo, ma sono presenti anche in vari altri tipi di cellule, come cellule muscolari lisce vascolari, macrofagi, cellule endoteliali vascolari, cellule epiteliali del colon, nonché cellule renali glomerulari e tubulari. Attraverso la regolazione trascrizionale di vari geni, i recettori PPAR svolgono un ruolo importante nella differenziazione degli adipociti e nel metabolismo dei lipidi e dei carboidrati [26]. Oltre a migliorare il controllo glicemico nei pazienti con DM di tipo 2, diverse linee di evidenza supportano l'idea che i TZD abbiano effetti benefici su altri componenti della sindrome metabolica, come l'abbassamento della pressione arteriosa (BP), la riduzione dei trigliceridi, la lipoproteina ad alta densità-colesterolo elevazione, ridistribuzione del grasso corporeo lontano dal compartimento centrale, diminuzione dei livelli di proteina C-reattiva e dell'inibitore dell'attivatore del plasminogeno -1 (PAI-1) e altri [26].

Inoltre, diversi studi sugli animali dimostrano che i TZD riducono anche l'albumina urinaria o l'escrezione proteica e proteggono dai danni ai reni [27]. Inoltre, studi sperimentali hanno evidenziato numerose azioni dei TZD nel rene che potrebbero spiegare un possibile effetto renoprotettivo [27-30]. Il nostro recente studio sui ratti diabetici ha mostrato che il rosiglitazone esercita il suo effetto renoprotettivo antinfiammatorio mediante l'inibizione della proliferazione delle cellule mesangiali, la downregulation dell'apoptosi e la risposta attenuante all'angiotensina-2 [31].

Studi sull'uomo riportano anche riduzioni significative dell'UAE tra i pazienti con diabete di tipo 2 da parte del rosiglitazone [32].

Un altro studio sull'uomo faceva parte di uno studio sulla sicurezza cardiaca in cui rosiglitazone 4 mg b.i.d. è stato confrontato con gliburide in 121 pazienti per 52 settimane [32]. Dopo 28 settimane di trattamento, entrambi i gruppi hanno avuto riduzioni significative dell'ACR di circa il 30%, ma dopo 52 settimane solo il gruppo rosiglitazone ha continuato a dimostrare una significativa riduzione dell'ACR. Questa scoperta suggerisce che la durata del follow-up è una variabile importante nella valutazione dell'effetto dei TZD [32].

Nel complesso, i dati di cui sopra mostrano chiaramente che il trattamento con TZD può ridurre gli Emirati Arabi Uniti. Tuttavia, va sottolineato che attualmente non ci sono studi che esaminino gli effetti dei TZD sulla progressione della malattia renale, cioè il raddoppio della creatinina sierica o il tempo di insorgenza della malattia renale allo stadio terminale, in pazienti con nefropatia diabetica [33]. Tali studi sono necessari per fornire la migliore prova di un effetto nefroprotettivo dei TZD.

Sulla base di questi dati, abbiamo deciso di studiare la possibile associazione tra l'uso di rosiglitazone e il decorso clinico della nefropatia diabetica, compreso il tasso di deterioramento della funzione renale, la comparsa e la progressione della microalbuminuria/proteinuria, la sopravvivenza e l'accettazione della terapia renale sostitutiva.

Metodi. Popolazione di studio. Lo studio è pianificato come studio di coorte retrospettivo utilizzando dati clinici automatizzati di Central Region Clalit Health Survices dal 1999 al 2007.

Criteri di inclusione: 1. Diagnosi di diabete mellito di tipo II; 2. Trattamento con ipoglicemizzanti orali; 3. Disponibilità di dati clinici al basale e al follow-up Criteri di esclusione: 1. Terapia insulinica al basale; 2. Neoplasie I pazienti saranno divisi in 2 gruppi: gruppo trattato con rosiglitazone e gruppo non trattato con rosiglitazone (controllo).

Dati di riferimento (separatamente per due gruppi). Numero di pazienti. Sesso Razza/etnia Età Peso, BMI Durata del diabete Microangiopatia diabetica: retinopatia, neuropatia, nefropatia Farmaci per il diabete Creatinina Microalbumina Proteinuria HbA1c% Hb Ca, P, PTH Albumina Ipertensione: PA Colesterolo, LDL, TG Fumo: attuale, precedente Consumo di alcol Comorbidità : HTN, CAD, CHF, PVD, Ipercolesterolemia, CVA/TIA Farmaci: ACEi, ARB, CCB, beta-bloccanti, statine, antiplatlato Uso di farmaci nefrotossici: FANS

Dati di follow-up Durata della terapia con rosiglitasone/follow-up Uso di mezzi di contrasto durante lo studio

Ogni anno i dati:

Creatinina eGFR Microalbumina Proteinuria HbA1C% Inizio terapia insulinica

Eventi:

Ospedalizzazione (causa) Morte (causa) ESRD/dialisi segnalata CHF MI CVA Angiografia PVD Amputazione Riferimenti

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