Association entre l'utilisation de la rosiglitazone et l'évolution clinique de la néphropathie diabétique : étude basée sur la population

Contexte Le diabète sucré de type 2 est un problème de santé publique et les projections de ses effets futurs sont alarmantes. Selon l'Organisation mondiale de la santé, le diabète touche plus de 170 millions de personnes dans le monde, et ce nombre passera à 370 millions d'ici 2030 [1]. Environ un tiers des personnes touchées finiront par avoir une détérioration progressive de la fonction rénale [2, 3]. Le premier signe clinique de dysfonctionnement rénal chez les patients diabétiques est généralement la microalbuminurie (un signe de dysfonctionnement endothélial qui n'est pas nécessairement confiné au rein)[4], qui se développe chez 2 à 5 % des patients par an [5,6]. Dans le diabète de type 2, contrairement au diabète de type 1 [7], la microalbuminurie est rarement réversible [8], mais évolue plutôt vers une protéinurie manifeste chez 20 à 40 % des patients.[9,10]. Chez 10 à 50 % des patients atteints de protéinurie, une maladie rénale chronique se développe et nécessite finalement une dialyse ou une transplantation [11,12,13]. Quarante à 50 pour cent des patients atteints de diabète de type 2 qui ont une microalbuminurie finissent par mourir d'une maladie cardiovasculaire [14,15]; il s'agit d'un taux de décès par causes cardiaques trois fois plus élevé que chez les patients diabétiques mais qui ne présentent aucun signe de maladie rénale [6].

Chez les patients diabétiques et atteints de maladie rénale, l'abaissement de la pression artérielle et des taux d'albumine urinaire est efficace pour réduire le risque d'insuffisance rénale terminale ainsi que celui d'infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque et d'accident vasculaire cérébral [16]. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) ou les antagonistes de l'angiotensine II semblent être les agents rénoprotecteurs et antihypertenseurs les plus efficaces [11, 12, 17-21] . Le traitement par l'énalapril, un inhibiteur de l'ECA, sur une période de six ans a diminué l'incidence de la microalbuminurie chez les patients atteints de diabète de type 2, normotendus et non obèses [22].

Prévenir (ou retarder) le développement de la microalbuminurie est un objectif thérapeutique clé pour la rénoprotection [23] et, éventuellement, pour la cardioprotection [4]. Des essais cliniques récents ont suggéré que l'inhibition du système rénine-angiotensine pourrait en fait prévenir la néphropathie. Les analyses post hoc de la réduction de l'hypertension dans l'étude Heart Outcomes Prevention Evaluation [18] et dans l'étude Losartan Intervention for Endpoint [24] ont trouvé une incidence plus faible de néphropathie manifeste chez les sujets atteints de diabète de type 2 ayant reçu un traitement inhibant la rénine. -système angiotensine que chez les témoins.

Une étude récente de BENEDICT indique que le traitement par le trandolapril avec ou sans vérapamil réduit significativement l'incidence de la microalbuminurie chez les patients atteints de diabète de type 2 et d'excrétion urinaire normale d'albumine, par rapport au placebo [25]. Le trandolapril seul a également semblé diminuer l'incidence de la microalbuminurie, alors que le vérapamil n'a eu aucun effet. Cet effet du trandolapril associé au vérapamil et au trandolapril seul dans la prévention de la microalbuminurie a dépassé les attentes basées uniquement sur les variations de la pression artérielle.

Malheureusement, même avec l'utilisation appropriée des thérapies disponibles, la néphropathie diabétique reste la principale cause d'IRT [2]. Des stratégies plus efficaces sont nécessaires pour retarder la progression de la néphropathie diabétique et réduire la mortalité cardiovasculaire dans la population diabétique.

Les thiazolidinediones (TZD) représentent une classe de composés actuellement utilisés pour le traitement du diabète de type 2 qui exercent leurs propriétés hypoglycémiantes par réduction de l'IR [26]. Ces agents agissent en stimulant un certain type de récepteur nucléaire, appelé récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR). Ces récepteurs sont abondants dans les cellules du tissu adipeux, mais ils sont également présents dans divers autres types de cellules, telles que les cellules musculaires lisses vasculaires, les macrophages, les cellules endothéliales vasculaires, les cellules épithéliales du côlon, ainsi que les cellules glomérulaires et tubulaires rénales. Par la régulation transcriptionnelle de divers gènes, les récepteurs PPAR jouent un rôle important dans la différenciation adipocytaire et le métabolisme des lipides et des glucides [26]. Outre l'amélioration du contrôle glycémique chez les patients atteints de diabète de type 2, plusieurs sources de données étayent l'idée que les TZD ont des effets bénéfiques sur d'autres composants du syndrome métabolique, tels que l'abaissement de la pression artérielle (TA), la réduction des triglycérides, le cholestérol à lipoprotéines de haute densité. élévation, redistribution de la graisse corporelle loin du compartiment central, diminution des taux de protéine C-réactive et d'inhibiteur de l'activateur du plasminogène -1 (PAI-1), et autres [26].

De plus, plusieurs études animales démontrent que les TZD réduisent également l'excrétion urinaire d'albumine ou de protéines et protègent contre les lésions rénales [27]. De plus, des études expérimentales ont mis en évidence de nombreuses actions des TZD dans le rein qui pourraient expliquer un éventuel effet rénoprotecteur [27-30]. Notre étude récente sur des rats diabétiques a montré que la rosiglitazone exerce son effet rénoprotecteur anti-inflammatoire en inhibant la prolifération des cellules mésangiales, en régulant à la baisse l'apoptose et en atténuant la réactivité à l'angiotensine-2 [31].

Une étude humaine rapporte également des réductions significatives des EAU chez les patients atteints de diabète de type 2 par la rosiglitazone [32].

Une autre étude humaine faisait partie d'une étude de sécurité cardiaque où la rosiglitazone 4 mg b.i.d. a été comparé au glyburide chez 121 patients pendant 52 semaines [32]. Après 28 semaines de traitement, les deux groupes ont présenté des réductions significatives de l'ACR d'environ 30 %, mais après 52 semaines, seul le groupe rosiglitazone a continué à démontrer une réduction significative de l'ACR. Ce résultat suggère que la durée du suivi est une variable importante dans l'évaluation de l'effet des TZD [32].

Dans l'ensemble, les données ci-dessus montrent clairement que le traitement TZD peut réduire les EAU. Cependant, il convient de souligner qu'il n'existe actuellement aucun essai examinant les effets des TZD sur la progression de la maladie rénale, c'est-à-dire le doublement de la créatinine sérique ou le délai d'apparition de l'insuffisance rénale terminale, chez les patients atteints de néphropathie diabétique [33]. De telles études sont nécessaires afin de fournir les meilleures preuves d'un effet rénoprotecteur des TZD.

Sur la base de ces données, nous avons décidé d'étudier l'association possible entre l'utilisation de la rosiglitazone et l'évolution clinique de la néphropathie diabétique, y compris le taux de détérioration de la fonction rénale, l'apparition et la progression de la microalbuminurie/protéinurie, la survie et l'acceptation du traitement de remplacement rénal.

Méthodes. Population étudiée. L'étude est prévue comme une étude de cohorte rétrospective utilisant des données cliniques automatisées de la région centrale Clalit Health Survices de 1999 à 2007.

Critères d'inclusion : 1. Diagnostic de diabète sucré de type II ; 2. Traitement avec des hypoglycémiants oraux ; 3. Disponibilité des données de base et des données cliniques de suivi Critères d'exclusion : 1. Insulinothérapie au départ ; 2. Malignité Les patients seront divisés en 2 groupes : groupe traité par la rosiglitazone et groupe non traité par la rosiglitazone (contrôle).

Données de base (séparément pour deux groupes). Nombre de malades. Sexe Race/origine ethnique Âge Poids, IMC Durée du diabète Microangiopathie diabétique : rétinopathie, neuropathie, néphropathie Médicaments pour le diabète sucré Créatinine Microalbumine Protéinurie HbA1c % Hb Ca, P, PTH Albumine Hypertension : BP Cholestérol, LDL, TG Tabagisme : actuel, antérieur Consommation d'alcool Comorbidites : HTN, CAD, CHF, PVD, Hypercholestérolémie, CVA/TIA Médicaments : IECA, ARA, CCB, bêta-bloquants, statines, antiplatlate Utilisation de médicaments néphrotoxiques : AINS

Données de suivi Durée du traitement à la rosiglitasone/suivi Utilisation de produits de contraste pendant l'étude

Données annuelles :

Créatinine eGFR Microalbumine Protéinurie HbA1C% Début de l'insulinothérapie

Événements:

Hospitalisation (cause) Décès (cause) IRCT/dialyse Signalé ICC IDM AVC Angiographie PVD Amputation Références

1. Organisation Mondiale de la Santé. Le Programme Diabète 2004. (sur http://www.who.int/diabetes/en/.)
2. Remuzzi G, Schieppati A, Ruggenenti P. Néphropathie chez les patients atteints de diabète de type 2. N Engl J Med 2002;346:1145-1151.
3. Ruggenenti P, Remuzzi G. Le diagnostic d'atteinte rénale dans le diabète sucré non insulino-dépendant. Curr Opin Nephrol Hypertens 1997;6:141-145.
4. Ritz E. Albuminurie et lésions vasculaires -- les jumeaux vicieux. N Engl J Med 2003;348:2349-2352.
5. Gall MA, Hougaard P, Borch-Johnsen K, Parving HH. Facteurs de risque de développement d'une néphropathie diabétique naissante et manifeste chez les patients atteints de diabète sucré non insulino-dépendant : étude prospective et observationnelle. BMJ 1997;314:783-788.
6. Adler AI, Stevens RJ, Manley SE, Bilous RW, Cull CA, Holman RR. Développement et progression de la néphropathie dans le diabète de type 2 : étude prospective sur le diabète au Royaume-Uni (UKPDS 64). Rein Int 2003;63:225-232.
7. Perkins BA, Ficociello LH, Silva KH, Finkelstein DM, Warram JH, Krolewski AS. Régression de la microalbuminurie dans le diabète de type 1. N Engl J Med 2003;348:2285-2293
8. Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J, Gomis R, Andersen S, Arner P. L'effet de l'irbésartan sur le développement de la néphropathie diabétique chez les patients atteints de diabète de type 2. N Engl J Med 2001;345:870-878
9. Mogensen CE. La microalbuminurie prédit une protéinurie clinique et une mortalité précoce dans le diabète de maturité. N Engl J Med 1984;310:356-360
10. Nelson RG, Knowler WC, Pettitt DJ, Saad MF, Charles MA, Bennett PH. Évaluation du risque de néphropathie manifeste chez les patients diabétiques à partir de l'excrétion d'albumine dans des échantillons d'urine non chronométrés. Arch Intern Med 1991;151:1761-1765.
11. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Effets du losartan sur les résultats rénaux et cardiovasculaires chez les patients atteints de diabète de type 2 et de néphropathie. N Engl J Med 2001;345:861-869.
12. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Effet rénoprotecteur de l'irbésartan, antagoniste des récepteurs de l'angiotensine, chez les patients atteints de néphropathie due au diabète de type 2. N Engl J Med 2001;345:851-860.
13. Nelson RG, Newman JM, Knowler WC, et al. Incidence de l'insuffisance rénale terminale dans le diabète sucré de type 2 (non insulino-dépendant) chez les Indiens Pima. Diabetologia 1988;31:730-736
14. Eurich DT, Majumdar SR, Tsuyuki RT, Johnson JA. Réduction de la mortalité associée à l'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA chez les patients atteints de diabète de type 2. Diabetes Care 2004;27:1330-1334.
15. Parving HH, Mauer M, Ritz E. Néphropathie diabétique. Dans : Brenner BM, éd. Brenner & Rector's Le rein. 7e éd. Vol. 2. Philadelphie : Saunders, 2004 :1777-818.
16. Dinneen SF, Gerstein HC. L'association de la microalbuminurie et de la mortalité dans le diabète sucré non insulinodépendant : une revue systématique de la littérature. Arch Intern Med 1997;157:1413-1418
17. Parving HH, Jacobsen P, Rossing K, Smidt UM, Hommel E, Rossing P. Avantages du traitement antihypertenseur à long terme sur le pronostic de la néphropathie diabétique. Rein Int 1996;49:1778-1782
18. Investigateurs de l'étude d'évaluation de la prévention des résultats cardiaques (HOPE). Effets du ramipril sur les résultats cardiovasculaires et microvasculaires chez les personnes atteintes de diabète sucré : résultats de l'étude HOPE et de la sous-étude MICRO-HOPE. Lancet 2000;355:253-259. [Erratum, Lancet 2000;356:860.]
19. Viberti G, Mogensen CE, Groop LC, Pauls JF. Effet du captopril sur la progression vers la protéinurie clinique chez les patients atteints de diabète sucré insulino-dépendant et de microalbuminurie. JAMA 1994;271:275-279.
20. Ravid M, Lang R, Rachmani R, Lishner M. Effet rénoprotecteur à long terme de l'inhibition de l'enzyme de conversion de l'angiotensine dans le diabète sucré non insulino-dépendant : une étude de suivi de 7 ans. Arch Intern Med 1996;156:286-289
21. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RF, Rohde RD. L'effet de l'inhibition de l'enzyme de conversion de l'angiotensine sur la néphropathie diabétique. N Engl J Med 1993;329:1456-1462. [Erratum, N Engl J Med 1993;330:152.
22. Ravid M, Brosh D, Levi Z, Bar-Dayan Y, Ravid D, Rachmani R. Utilisation de l'énalapril pour atténuer le déclin de la fonction rénale chez les patients normotendus et normoalbuminuriques atteints de diabète sucré de type 2 : un essai contrôlé randomisé. Ann Intern Med 1998;128:982-988
23. Groupe britannique d'étude prospective sur le diabète (UKPDS). Contrôle intensif de la glycémie avec des sulfonylurées ou de l'insuline par rapport au traitement conventionnel et risque de complications chez les patients atteints de diabète de type 2 (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837-853. [Erratum, Lancet 1999;354:602.]
24. Lindholm LH, Ibsen H, Dahlof B, et al. Morbidité et mortalité cardiovasculaires chez les patients diabétiques dans l'étude LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) : un essai randomisé contre l'aténolol. Lancet 2002;359:1004-1010.
25. Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva A, et al. Prévention de la microalbuminurie dans le diabète de type 2. N Engl J Med 2004; 351 : 1941-51.
26. Lebovitz HE, Banerji MA. La résistance à l'insuline et son traitement par les thiazolidinediones. Récent Prog Horm Res 2001; 56 : 265-294.
27. Haneda M, Koya D, Kikkawa R. Mécanismes cellulaires dans le développement et la progression de la néphropathie diabétique : activation de la voie DAG-PKC-ERK. Am J Kidney Dis 2001; 38 : S178-S181
28. Asano T, Wakisaka M, Yoshinari M et al. Le récepteur gamma1 activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPARgamma1) s'exprime dans les cellules mésangiales de rat et les agonistes de PPARgamma modulent sa différenciation. Biochim Biophys Acta 2000; 1497 : 148-154
29. Xiong Z, Huang H, Li J et al. Effet anti-inflammatoire de PPARgamma dans des cellules mésangiales humaines en culture. Insuffisance rénale 2004 ; 26 : 497-505.
30. Gumieniczek A. Effet de la nouvelle thiazolidinedione-pioglitazone sur le développement du stress oxydatif dans le foie et les reins de lapins diabétiques. Life Sci 2003; 74 : 553-562
31. Weissgarten J, Berman S, Efrati S, et al. Apoptose et prolifération de cellules mésangiales cultivées isolées des reins de rats diabétiques gravides traités à la rosiglitasone. Greffe de cadran néphrol 2006 ; 21 : 1198-204
32. Bakris G, Viberti G, Weston WM et al. La rosiglitazone réduit l'excrétion urinaire d'albumine dans le diabète de type 2. J Hum Hypertens 2003; 17 : 7-12.
33. Sarafidis P, Bakris G. Protection du rein par les thiazolidinediones : Une évaluation du banc au chevet. Kidney Int 2006; 70 : 1223-1233.