Undersøgelsen af ​​Barretts esophagus: Hvad er faktorerne for progression (BEST)

Barretts esophagus (BE) er defineret som en ændring i spiserørsslimhinden fra normalt pladeepitel til søjleepitel med tarmmetaplasi (1). Der er overbevisende evidens for, at BE er en forløberlæsion for adenocarcinom i spiserøret (2). Der er også evidens for, at forekomsten af ​​BE er meget højere, end man oprindeligt havde mistanke om, og at den sande forekomst af kræft hos patienter med BE er meget lavere end tidligere anslået. Endoskopisk overvågning af alle patienter med BE vil sandsynligvis ikke være omkostningseffektiv eller redde mange liv. Derfor er det vigtigt at forstå, hvilke patienter med BE der sandsynligvis udvikler sig til malignitet, og lige så vigtigt at bestemme, hvilke patienter der sandsynligvis ikke udvikler sig. Fordi progression er en ualmindelig hændelse, kræver definitive studier af naturhistorie, herunder evaluering af adskillige risikofaktorer et stort antal patienter, hvilket kun kan opnås i forbindelse med en multicenterundersøgelse. Denne model vil være et nyttigt værktøj, der fører til en reduktion i de samlede sundhedsudgifter.

En mulighed for at generere den essentielle viden til intervention. Vi har etableret et indledende netværk af efterforskere, der er interesseret i 'Barrett's Esophagus Study' (en langsigtet, langsgående, prospektiv undersøgelse) og indsamlet foreløbige data hos patienter med BE. Til dato er 1376 patienter fra 4 centre lagt ind i en central databank. Vi har præsenteret foreløbige data om forekomsten og forekomsten af ​​højgradig dysplasi og cancer på landsmøder. Vi foreslår nu oprettelsen af ​​et formelt konsortium til at udføre et kohortestudie med det ultimative primære formål at definere risikofaktorer for udvikling af højgradig dysplasi og adenokarcinom hos patienter med BE. En sådan multicenter, prospektiv, kohorte, multidisciplinær tilgang til BE blev godkendt af "NIH PRG on mave and esophageal cancers" (maj 2002).

BAGGRUND OG KLINISK BETYDNING Barrett's Esophagus den præ-maligne læsion for esophageal adenocarcinom - en tilstand med hurtigt stigende forekomst. Patienter med BE har en øget risiko for udvikling af esophageal adenocarcinom og esophagogastric junction adenocarcinoma. Adenocarcinom i spiserøret menes at opstå fra BE i en trinvis progression fra lavgradig dysplasi til højgradig dysplasi, hvilket til sidst fører til ærligt adenokarcinom (4,5). Omkostningseffektiviteten af ​​overvågningsendoskopi hos patienter med BE er meget følsom over for forekomsten af ​​cancer (11). Den nøjagtige forekomst af adenocarcinom hos patienter med BE kendes ikke og er blevet rapporteret at variere fra 1 ud af 50 patientår med opfølgning til 1 ud af 285 patientår med opfølgning (18-22). De offentliggjorte forekomstdata fra eksisterende kohorter af patienter med BE er blevet påvirket af det lille antal patienter, der evalueres, kort varighed af opfølgning samt af demografien i den population, der undersøges (f. ældre patienter, mandligt køn). Til dato har det maksimale antal patienter, der er inkluderet i en offentliggjort undersøgelse, der bestemmer forekomsten af ​​adenocarcinom, kun været 327 patienter (23,24). Det endelige mål med den foreslåede undersøgelse er at etablere en stor kohorte af patienter med BE for at løse problemer med forekomst, progression og risikofaktorer, der påvirker progression. En sådan tilgang blev for nylig godkendt af "NIH 2002 PRG on mave and esophageal cancers".

Faktorer, der forudsiger udviklingen af ​​dysplasi og cancer hos BE-patienter, er ukendte. Et par mulige faktorer er blevet forbundet med esophageal adenocarcinom, men ikke undersøgt hos BE-patienter. Disse omfatter GERD-symptomer, fedme, diæt, rygning, tidligere kolecystektomi, medicin og H pylori-infektion (negativ association) (25-36). Tilstedeværelsen af ​​hiatal brok og BE-længde er blevet forbundet med dysplasi og kræftudvikling hos BE-patienter i et foreløbigt enkeltcenterstudie (37). Reflukssymptomer er også blevet rapporteret at være signifikant mere udbredt blandt forældre og søskende til patienter med BE og esophageal adenocarcinom end slægtninge til ægtefællekontrol (38). Nogle få ukontrollerede rapporter har givet modstridende resultater om rollen af ​​anti-reflukskirurgi og brugen af ​​syreundertrykkende medicin (protonpumpehæmmere, H2-receptorantagonister) og deres effekt på den neoplastiske progression hos BE-patienter (39-43). Alle undersøgelser til dato i BE-patienter har dog været begrænset af små stikprøvestørrelser, univariat analyse, kort varighed af opfølgning, manglende justering for forstyrrende variable osv. I denne foreslåede undersøgelse vil risikofaktorer og mekanismer til indsamling af data på hvert sted og dataoverførsel til hovedundersøgelsens database blive diskuteret og implementeret. Prøvestørrelsesberegninger for passende univariat og multipel logistisk regressionsanalyse vil blive udført.

Foreslået undersøgelse vil udfylde betydelige huller i viden. I den nylige "NIH PRG om mave- og spiserørskræft (maj 2002)" og en workshop sponsoreret af NIH & The American Digestive Health Foundation om endoskopiske prioriteter (44) erkendte eksperter på området, at der var behov for multicenter , longitudinelle undersøgelser, og der var betydelige huller i videnbasen for BE, herunder:

1. Risikostratificering af kræftrisiko
2. Passende metode til overvågning og teknik til at identificere dysplasi
3. Hyppighed og fordele ved overvågning
4. Optimal håndtering af BE såsom syreundertrykkelse og endoskopiske reverseringsteknikker. Det ultimative mål med BE-undersøgelsen er at behandle problemstillinger #1 og #3, dvs. risikostratificering af Barretts patienter, og ved at udvikle en stor, multi-site database, vil forberede vejen til fremtidige undersøgelser, der kan adressere de andre nøglespørgsmål.

De opnåede oplysninger vil være klinisk nyttige. Vi vil definere den naturlige historie for progression af BE-patienter og at bestemme faktorer involveret i denne progression til højgradig dysplasi og cancer. De potentielt unikke svar opnået fra undersøgelsen ville have stor klinisk relevans i

• Definere den naturlige historie af dysplasi/kræft hos BE-patienter og identificere risikofaktorer involveret i progression til dysplasi/kræft.
• Hjælper med at afklare, hvad der disponerer kun en lille delmængde af BE-patienter til at udvikle dysplasi/kræft. Omhyggelig undersøgelse af en række risikofaktorer kan definere denne patientgruppe og derved fokusere vores begrænsede sundhedsressourcer til patientundergruppen med øget risiko for udvikling af dysplasi/kræft - "reduktion i sundhedsomkostninger"
• Potentiale til at ændre vores nuværende dyre kliniske praksis for endoskopisk overvågning af alle BE-patienter ved at begrænse overvågningen til 'højrisikogruppen' - "forbedre den kliniske beslutningstagning"
• At give bedre og præcis information til vores BE-patienter om deres "sande" risiko for dysplasi og kræft.

FORUNDERSØGELSER På nuværende tidspunkt er foreløbige data indsamlet fra de 4 deltagende centre, og samlet til én enkelt databank. Disse foreløbige resultater blev præsenteret på plenarmøderne (45,46) af American Gastroenterological Association (AGA) årsmøde i Atlanta, GA (maj 2001) og på American College of Gastroenterology (ACG) årsmøde i Las Vegas, NV ( oktober 2001), hvilket indikerer en fælles interesse blandt efterforskerne og evnen til at arbejde sammen.

Fordeling af grad af dysplasi. Fra de fire deltagende centre har 1376 patienter opfyldt undersøgelseskriterierne og haft mindst én endoskopi med biopsi, der afslørede tarmmetaplasi, hvilket bekræftede diagnosen BE. Ved den indledende endoskopi var fordelingen af ​​dysplasi som følger:

Diagnose Antal pkt. Prævalens Lavgradig dysplasi (LGD) 101 7,3 % Højgradig dysplasi (HGD) 42 3 % Øsophagealt adenokarcinom 91 6,7 % Forekomst og progression til lavgradig dysplasi, højgradig dysplasi og esophagealt adenokarcinom. 1376 patienter blev inkluderet i prævalensfasen af ​​undersøgelsen. Til dato har 618 patienter (95 % kaukasiere, 14 % kvinder) haft opfølgende endoskopiske procedurer for at undersøge forekomsten af ​​dysplasi/kræft. De er blevet fulgt i i alt 2546 patientår; gennemsnitlig opfølgning 4,12 patientår (interval: 1-22,5 år). Tolv patienter udviklede kræft under opfølgning med en kræftforekomst på 1 ud af 212 patientår med opfølgning eller 0,5 % om året. Den gennemsnitlige tid til udvikling af kræft var 5,3 år (interval: 2,4-11,2 år). Af interesse havde 7 ud af 12 patienter højgradig dysplasi før kræftudvikling, mens 2 kun havde lavgradig dysplasi; 3 udviklede kræft fra BE uden dysplasi dokumenteret på noget tidspunkt. 22 patienter udviklede højgradig dysplasi under opfølgning for et estimat af højgradig dysplasiforekomst på 1 ud af 116 patientår med opfølgning eller 0,9 % om året. Den gennemsnitlige tid til udvikling af højgradig dysplasi var 3,8 år (interval: 1,2-7,9 år). 11 ud af 22 patienter udviklede højgradig dysplasi fra BE uden dokumenteret dysplasi, hvorimod de resterende 11 gik fra lavgradig dysplasi til højgradig dysplasi.

Risikofaktorer for BE og adenocarcinom. BEs epidemiologi og naturhistorie er dårligt undersøgt. Nogle faktorer har været forbundet med en øget risiko for esophageal adenocarcinom i den generelle befolkning (se tabel 1), men risikofaktorer for progression hos BE-patienter er ikke klare. En række risikofaktorer er blevet foreslået som risikofaktorer hos BE-patienter, herunder alder, køn, etnicitet, GERD-symptomer, familiehistorie med BE/kræft, alkohol, tobak, kostfaktorer (fedtindtag, kornfibre, calcium osv.) syre undertrykkende medicin, biomarkører, genetiske markører osv. På baggrund af denne lange liste af mulige risikofaktorer foreslår vi at indkalde et panel af eksperter i et planlægningsudvalg til at fungere som jury for at afgøre, hvilke af de potentielle risikofaktorer der skal måles i en prospektiv undersøgelse og hvordan de skal måles. Dette ville indsnævre og forfine listen over risikofaktorer for den prospektive undersøgelse.

Der er en masse påståede risikofaktorer, der skal evalueres. Der er således en lang liste (se nedenfor) over potentielle risikofaktorer hos patienter med BE forbundet med progression til dysplasi og/eller cancer:

(1) Alder (2) Køn (3) Etnicitet (4) Reflukssymptomer (5) Rygning (6) Alkohol (7) Kostfedt (8) Kostfibre, grøntsager, frugter (9) Kalcium i kosten (10) Fedme (11) ) Familiehistorie med refluks, BE eller esophageal cancer (12) Brug af aspirin, ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (13) Brug af afslappende medicin til nedre esophageal sphincter (14) Brug af syreundertrykkende medicin (15) Kolecystektomi (16) Anti -reflukskirurgi (fundoplication) (17) Længde af BE (18) Hiatal brok (19) Helicobacter pylori-infektion (20) Lavgradig dysplasi på biopsi Dette forslag vil gøre det muligt at indsnævre de faktorer, der skal undersøges i det prospektive forsøg .

Statistisk analyse Prævalens og incidensrater: Vi forventer at øge den baseline-screenede population fra 1376 til mere end 2500 individer i den endelige undersøgelse. Antallet af patienter, vi forventer at indskrive hvert år, vil blive beregnet, og det forventede antal nye prævalenstilfælde ved hjælp af 9,7 % prævalensraten med de foreløbige undersøgelsesdata vil blive estimeret. I den foreløbige undersøgelse til dato har 618 patienter haft mindst ét ​​opfølgningsbesøg. Inklusive de resterende 700 patienter fra det foreløbige studie og forudsat en 10 % tabsrate til opfølgning, vil vi have 6100-7450 patientårs opfølgning. Det forventede antal nye incidenstilfælde ved brug af 1,3 % incidensraten med de foreløbige undersøgelsesdata vil blive estimeret.