El estudio del esófago de Barrett: ¿Cuáles son los factores de progresión? (BEST)

El esófago de Barrett (EB) se define como un cambio en la mucosa esofágica de epitelio escamoso normal a epitelio cilíndrico con metaplasia intestinal (1). Existe evidencia convincente de que el EB es una lesión precursora del adenocarcinoma de esófago (2). También hay evidencia de que la prevalencia de EB es mucho más alta de lo que se sospechaba inicialmente, y que la verdadera tasa de incidencia de cáncer en pacientes con EB es mucho más baja de lo estimado previamente. No es probable que la vigilancia endoscópica de todos los pacientes con EB sea rentable o salve muchas vidas. Por lo tanto, es importante comprender qué pacientes con EB probablemente progresen a malignidad e igualmente importante determinar qué pacientes probablemente no progresen. Debido a que la progresión es un evento poco común, se requieren estudios definitivos de historia natural que incluyan la evaluación de numerosos factores de riesgo. gran número de pacientes, que sólo puede lograrse en el contexto de un estudio multicéntrico. Este modelo será una herramienta útil que conducirá a una reducción en los costos generales de atención médica.

Una Oportunidad para Generar el Conocimiento Esencial para la Intervención. Hemos establecido una red inicial de investigadores interesados ​​en el 'Estudio del esófago de Barrett' (un estudio prospectivo longitudinal a largo plazo) y recopilamos datos preliminares en pacientes con EB. Hasta la fecha, se han ingresado en un banco de datos central 1376 pacientes de 4 centros. Hemos presentado datos preliminares sobre las tasas de incidencia y prevalencia de displasia de alto grado y cáncer en reuniones nacionales. Ahora proponemos la creación de un consorcio formal para realizar un estudio de cohortes con el objetivo principal final de definir los factores de riesgo para el desarrollo de displasia de alto grado y adenocarcinoma en pacientes con EB. Este enfoque multicéntrico, prospectivo, de cohortes y multidisciplinario para BE fue respaldado por el "NIH PRG sobre cánceres de estómago y esófago" (mayo de 2002).

ANTECEDENTES Y SIGNIFICADO CLÍNICO Esófago de Barrett, la lesión premaligna del adenocarcinoma de esófago, una condición de incidencia en rápido aumento. Los pacientes con BE tienen un mayor riesgo de desarrollar adenocarcinoma esofágico y adenocarcinoma de la unión esofagogástrica. Se cree que el adenocarcinoma de esófago surge del EB en una progresión gradual de displasia de bajo grado a displasia de alto grado, que finalmente conduce a un adenocarcinoma franco (4,5). La rentabilidad de la endoscopia de vigilancia en pacientes con EB es muy sensible a la incidencia de cáncer (11). Se desconoce la incidencia exacta de adenocarcinoma en pacientes con EB y se ha informado que varía de 1 en 50 años-paciente de seguimiento hasta 1 en 285 años-paciente de seguimiento (18-22). Los datos de incidencia publicados de las cohortes existentes de pacientes con EB se han visto influenciados por el pequeño número de pacientes que se evalúan, la corta duración del seguimiento, así como por la demografía de la población que se estudia (p. pacientes mayores, sexo masculino). Hasta la fecha, el número máximo de pacientes incluidos en un estudio publicado para determinar la incidencia de adenocarcinoma ha sido solo de 327 pacientes (23,24). El objetivo final del estudio propuesto es establecer una gran cohorte de pacientes con EB para abordar los problemas de incidencia, progresión y factores de riesgo que influyen en la progresión. Tal enfoque fue respaldado recientemente por el "NIH 2002 PRG sobre cánceres de estómago y esófago".

Se desconocen los factores que predicen el desarrollo de displasia y cáncer en pacientes con EB. Algunos posibles factores se han asociado con el adenocarcinoma esofágico, pero no se han estudiado en pacientes con EB. Estos incluyen síntomas de ERGE, obesidad, dieta, tabaquismo, colecistectomía previa, fármacos e infección por H. pylori (asociación negativa) (25-36). La presencia de hernia de hiato y la longitud del EB se han asociado con displasia y desarrollo de cáncer en pacientes con EB en un estudio preliminar de un solo centro (37). También se ha informado que los síntomas de reflujo son significativamente más frecuentes entre los padres y hermanos de pacientes con EB y adenocarcinoma esofágico que entre los familiares de control del cónyuge (38). Algunos informes no controlados han proporcionado resultados contradictorios sobre el papel de la cirugía antirreflujo y el uso de medicamentos supresores de ácido (inhibidores de la bomba de protones, antagonistas de los receptores H2) y su efecto sobre la progresión neoplásica en pacientes con EB (39-43). Sin embargo, todos los estudios hasta la fecha en pacientes con EB se han visto limitados por tamaños de muestra pequeños, análisis univariados, corta duración del seguimiento, falta de ajuste por variables de confusión, etc. En este estudio propuesto, se discutirán e implementarán los factores de riesgo y los mecanismos de captura de datos en cada sitio y la transferencia de datos a la base de datos principal del estudio. Se realizarán cálculos del tamaño de la muestra para un análisis de regresión logística múltiple y univariante apropiado.

El estudio propuesto llenará vacíos significativos en el conocimiento. En el reciente "NIH PRG sobre cánceres de estómago y esófago (mayo de 2002)" y un taller patrocinado por NIH y The American Digestive Health Foundation sobre prioridades endoscópicas (44), los expertos en el campo reconocieron que había una necesidad , longitudinales, estudios y hubo brechas significativas en la base de conocimiento de BE, incluyendo:

1. Estratificación del riesgo de cáncer
2. Método apropiado de vigilancia y técnica para identificar displasia
3. Frecuencia y beneficios de la vigilancia
4. Manejo óptimo de EB, como la supresión de ácido y las técnicas de reversión endoscópica. El objetivo final del Estudio de EB es abordar los problemas n.° 1 y n.° 3, es decir, la estratificación del riesgo de los pacientes de Barrett, y mediante el desarrollo de una gran base de datos de múltiples sitios, preparará el camino. para futuros estudios que puedan abordar los otros temas clave.

La información obtenida será clínicamente útil. Definiremos la historia natural de progresión de los pacientes con EB y determinaremos los factores involucrados en esta progresión a displasia de alto grado y cáncer. Las respuestas potencialmente únicas obtenidas del estudio tendrían una gran relevancia clínica en

• Definir la historia natural de la displasia/cáncer en pacientes con EB e identificar los factores de riesgo involucrados en la progresión a displasia/cáncer.
• Ayudando a aclarar qué predispone solo a un pequeño subconjunto de pacientes con EB a desarrollar displasia/cáncer. El examen riguroso de una serie de factores de riesgo puede definir a este grupo de pacientes, por lo tanto, concentrar nuestros limitados recursos de atención médica en el subconjunto de pacientes con mayor riesgo de desarrollar displasia/cáncer: "reducción en los costos de atención médica"
• Potencial para cambiar nuestra costosa práctica clínica actual de vigilancia endoscópica de todos los pacientes con EB, al limitar la vigilancia al 'grupo de alto riesgo' - "mejorar la toma de decisiones clínicas"
• Brindar información mejor y más precisa a nuestros pacientes con BE sobre su riesgo 'verdadero' de displasia y cáncer.

ESTUDIOS PRELIMINARES En este momento, se han recopilado datos preliminares de los 4 centros participantes y se han fusionado en un solo banco de datos. Estos resultados preliminares fueron presentados en las sesiones plenarias (45,46) de la reunión anual de la Asociación Americana de Gastroenterología (AGA) en Atlanta, GA (mayo de 2001) y en la reunión anual del Colegio Americano de Gastroenterología (ACG) en Las Vegas, NV ( octubre de 2001), lo que indica un interés común entre los investigadores y la capacidad de trabajar juntos.

Distribución del Grado de Displasia. De los cuatro centros participantes, 1376 pacientes cumplieron los criterios del estudio y tuvieron al menos una endoscopia con biopsia que reveló metaplasia intestinal, lo que confirmó el diagnóstico de EB. En la endoscopia inicial, la distribución de la displasia fue la siguiente:

Diagnóstico Número de pts. Prevalencia Displasia de bajo grado (LGD) 101 7,3 % Displasia de alto grado (HGD) 42 3 % Adenocarcinoma de esófago 91 6,7 % Incidencia y progresión a displasia de bajo grado, displasia de alto grado y adenocarcinoma de esófago. 1376 pacientes se inscribieron en la fase de prevalencia del estudio. Hasta la fecha, 618 pacientes (95 % caucásicos, 14 % mujeres) se han sometido a procedimientos endoscópicos de seguimiento para examinar la incidencia de displasia/cáncer. Han sido seguidos por un total de 2546 pacientes-año; seguimiento medio 4,12 pacientes-año (rango: 1-22,5 años). Doce pacientes desarrollaron cáncer durante el seguimiento para una incidencia de cáncer de 1 en 212 años-paciente de seguimiento o 0,5% por año. El tiempo medio hasta el desarrollo del cáncer fue de 5,3 años (rango: 2,4-11,2 años). De interés, 7 de 12 pacientes tenían displasia de alto grado antes del desarrollo del cáncer, mientras que 2 tenían solo displasia de bajo grado; 3 desarrollaron cáncer por EB sin displasia documentada en ningún momento. 22 pacientes desarrollaron displasia de alto grado durante el seguimiento para una estimación de la incidencia de displasia de alto grado de 1 en 116 años-paciente de seguimiento o 0,9 % por año. El tiempo medio para el desarrollo de displasia de alto grado fue de 3,8 años (rango: 1,2-7,9 años). 11 de 22 pacientes desarrollaron displasia de alto grado a partir de EB sin displasia documentada, mientras que los 11 restantes pasaron de displasia de bajo grado a displasia de alto grado.

Factores de riesgo para EB y adenocarcinoma. La epidemiología y la historia natural del EB han sido poco estudiadas. Algunos factores se han asociado con un mayor riesgo de adenocarcinoma esofágico en la población general (ver Tabla 1), pero los factores de riesgo de progresión en pacientes con EB no están claros. Se ha sugerido una serie de factores de riesgo como factores de riesgo en pacientes con EB, incluidos la edad, el género, el origen étnico, los síntomas de ERGE, los antecedentes familiares de EB/cáncer, el alcohol, el tabaco, los factores dietéticos (ingesta de grasas, fibra de cereales, calcio, etc.) ácido medicamentos supresores, biomarcadores, marcadores genéticos, etc. Dada esta larga lista de posibles factores de riesgo, proponemos convocar a un panel de expertos en un comité de planificación para que actúe como jurado a fin de determinar cuál de los factores de riesgo potenciales debe medirse en un estudio prospectivo. estudio y cómo deben ser medidos. Esto reduciría y refinaría la lista de factores de riesgo para el estudio prospectivo.

Hay muchos supuestos factores de riesgo que deben evaluarse. Por lo tanto, existe una larga lista (ver más abajo) de posibles factores de riesgo en pacientes con EB asociados con la progresión a displasia y/o cáncer:

(1) Edad (2) Sexo (3) Origen étnico (4) Síntomas de reflujo (5) Tabaquismo (6) Alcohol (7) Grasa dietética (8) Fibra dietética, vegetales, frutas (9) Calcio dietético (10) Obesidad (11 ) Antecedentes familiares de reflujo, EB o cáncer de esófago (12) Uso de aspirina, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (13) Uso de medicamentos relajantes del esfínter esofágico inferior (14) Uso de medicamentos supresores de ácido (15) Colecistectomía (16) Anti -cirugía de reflujo (funduplicatura) (17) Longitud del AO (18) Hernia de hiato (19) Infección por Helicobacter pylori (20) Displasia de bajo grado en la biopsia Esta propuesta permitirá acotar los factores a estudiar en el ensayo prospectivo .

Análisis estadístico Tasas de prevalencia e incidencia: Esperamos aumentar la población evaluada de referencia de 1376 a más de 2500 personas en el estudio final. Se calculará la cantidad de pacientes que esperamos inscribir cada año y se estimará la cantidad esperada de nuevos casos de prevalencia utilizando la tasa de prevalencia del 9,7 % con los datos preliminares del estudio. En el estudio preliminar hasta la fecha, 618 pacientes han tenido al menos una visita de seguimiento. Si se incluyen los 700 pacientes restantes del estudio preliminar y se supone una tasa del 10 % de pérdidas durante el seguimiento, tendremos entre 6100 y 7450 años-paciente de seguimiento. Se estimará el número esperado de nuevos casos de incidencia utilizando la tasa de incidencia del 1,3% con los datos preliminares del estudio.