Исследование пищевода Барретта: каковы факторы прогрессирования (BEST)

Пищевод Барретта (ПБ) определяется как изменение слизистой оболочки пищевода от нормального плоского эпителия до столбчатого эпителия с кишечной метаплазией (1). Имеются убедительные доказательства того, что ПБ является предшественником аденокарциномы пищевода (2). Имеются также данные о том, что распространенность ПБ намного выше, чем первоначально предполагалось, и что истинная частота возникновения рака у пациентов с ПБ намного ниже, чем предполагалось ранее. Эндоскопическое наблюдение за всеми пациентами с ПБ вряд ли будет экономически эффективным или спасет много жизней. Таким образом, важно понять, у каких пациентов с ПБ может развиться злокачественная опухоль, и не менее важно определить, у каких пациентов прогрессирование маловероятно. большое количество пациентов, что может быть достигнуто только в контексте многоцентрового исследования. Эта модель станет полезным инструментом, ведущим к снижению общих затрат на здравоохранение.

Возможность генерировать необходимые знания для вмешательства. Мы создали первоначальную сеть исследователей, заинтересованных в «Исследовании пищевода Барретта» (долгосрочное, лонгитюдное, проспективное исследование) и собрали предварительные данные о пациентах с ПБ. На сегодняшний день в центральный банк данных внесено 1376 пациентов из 4 центров. Мы представили предварительные данные о заболеваемости и распространенности высокой степени дисплазии и рака на национальных совещаниях. Теперь мы предлагаем создать формальный консорциум для проведения когортного исследования с конечной основной целью определения факторов риска развития дисплазии высокой степени и аденокарциномы у пациентов с ПБ. Такой многоцентровый, проспективный, когортный, междисциплинарный подход к ПБ был одобрен «Группой NIH по раку желудка и пищевода» (май 2002 г.).

ПРЕДПОСЫЛКИ И КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ Пищевод Барретта предраковое поражение для аденокарциномы пищевода - условие быстро растущей заболеваемости. Пациенты с ПБ имеют повышенный риск развития аденокарциномы пищевода и аденокарциномы пищеводно-желудочного перехода. Аденокарцинома пищевода, как полагают, возникает из-за BE в виде ступенчатого прогрессирования от дисплазии низкой степени до дисплазии высокой степени, что в конечном итоге приводит к явной аденокарциноме (4,5). Экономическая эффективность эндоскопического наблюдения у пациентов с ПБ очень чувствительна к заболеваемости раком (11). Точная частота аденокарциномы у пациентов с ПБ неизвестна и, как сообщалось, колеблется от 1 случая на 50 пациенто-лет наблюдения до 1 случая на 285 пациенто-лет наблюдения (18-22). На опубликованные данные о заболеваемости существующих когорт пациентов с ПБ повлияло небольшое количество обследованных пациентов, короткая продолжительность наблюдения, а также демографические характеристики изучаемой популяции (например, пожилые пациенты, мужской пол). На сегодняшний день максимальное количество пациентов, включенных в опубликованное исследование, определяющее заболеваемость аденокарциномой, составляло всего 327 пациентов (23,24). Конечной целью предлагаемого исследования является формирование большой когорты пациентов с ПБ для решения вопросов заболеваемости, прогрессирования и факторов риска, влияющих на прогрессирование. Такой подход был недавно одобрен «Экологической группой NIH 2002 по раку желудка и пищевода».

Факторы, предсказывающие развитие дисплазии и рака у больных ПБ, неизвестны. Несколько возможных факторов были связаны с аденокарциномой пищевода, но не изучались у пациентов с ПЭ. К ним относятся симптомы ГЭРБ, ожирение, диета, курение, предшествующая холецистэктомия, лекарственные препараты и инфекция H. pylori (отрицательная связь) (25–36). Наличие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы и длина ПБ были связаны с дисплазией и развитием рака у пациентов с ПБ в предварительном одноцентровом исследовании (37). Сообщалось также, что симптомы рефлюкса значительно более распространены среди родителей и братьев и сестер пациентов с ПБ и аденокарциномой пищевода, чем у контрольных родственников супругов (38). Несколько неконтролируемых отчетов предоставили противоречивые результаты о роли антирефлюксной хирургии и использования кислотоподавляющих препаратов (ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов) и их влиянии на неопластическую прогрессию у пациентов с ПЭ (39-43). Тем не менее, все исследования на сегодняшний день у пациентов с ПБ были ограничены небольшими размерами выборки, одномерным анализом, короткой продолжительностью наблюдения, отсутствием поправки на смешанные переменные и т. д. В этом предлагаемом исследовании будут обсуждаться и реализовываться факторы риска и механизмы сбора данных на каждом участке и передачи данных в основную базу данных исследования. Будут выполнены расчеты размера выборки для соответствующего одномерного и множественного логистического регрессионного анализа.

Предлагаемое исследование заполнит значительные пробелы в знаниях. В ходе недавнего исследования «NIH PRG по раку желудка и пищевода (май 2002 г.)» и семинара по эндоскопическим приоритетам, спонсируемого NIH и Американским фондом пищеварительного здоровья (44), эксперты в этой области признали необходимость многоцентрового , лонгитюдных, исследований, и в базе знаний о БЭ были значительные пробелы, в том числе:

1. Стратификация риска рака
2. Надлежащий метод наблюдения и техника выявления дисплазии
3. Частота и преимущества эпиднадзора
4. Оптимальное лечение ПБ, такое как подавление кислотности и методы эндоскопической реверсии. Конечной целью исследования ПБ является решение вопросов № 1 и № 3, т.е. стратификация риска у пациентов с болезнью Барретта, и создание большой многоцентровой базы данных подготовит путь. для будущих исследований, которые могут решить другие ключевые вопросы.

Полученная информация будет клинически полезна. Мы определим естественную историю прогрессирования пациентов с ПБ и определяем факторы, участвующие в этом прогрессировании до дисплазии высокой степени и рака. Потенциально уникальные ответы, полученные в ходе исследования, будут иметь большое клиническое значение в

• Определение естественного течения дисплазии/рака у пациентов с ПБ и выявление факторов риска, связанных с прогрессированием дисплазии/рака.
• Помогает выяснить, что предрасполагает лишь небольшую часть пациентов с ПБ к развитию дисплазии/рака. Тщательное изучение ряда факторов риска может определить эту группу пациентов, тем самым сосредоточив наши ограниченные ресурсы здравоохранения на подгруппе пациентов с повышенным риском развития дисплазии / рака - «снижение затрат на здравоохранение».
• Потенциал изменить нашу текущую дорогостоящую клиническую практику эндоскопического наблюдения за всеми пациентами с БЭ, ограничив наблюдение «группой высокого риска» - «улучшить процесс принятия клинических решений».
• Предоставление более точной и точной информации нашим пациентам с ПБ относительно их «истинного» риска развития дисплазии и рака.

ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ На данный момент предварительные данные были собраны из 4 участвующих центров и объединены в один банк данных. Эти предварительные результаты были представлены на пленарных заседаниях (45, 46) ежегодного собрания Американской гастроэнтерологической ассоциации (AGA) в Атланте, штат Джорджия (май 2001 г.), и на ежегодном собрании Американского колледжа гастроэнтерологов (ACG) в Лас-Вегасе, штат Невада ( октябрь 2001 г.), что указывает на общий интерес следователей и возможность совместной работы.

Распределение степени дисплазии. Из четырех участвующих центров 1376 пациентов соответствовали критериям исследования и прошли как минимум одну эндоскопию с биопсией, выявившую кишечную метаплазию, что подтвердило диагноз БЭ. При первичной эндоскопии распределение дисплазии было следующим:

Диагноз Количество больных. Распространенность Дисплазия низкой степени (LGD) 101 7,3% Дисплазия высокой степени (HGD) 42 3% Аденокарцинома пищевода 91 6,7% Заболеваемость и прогрессирование до дисплазии низкой степени, дисплазии высокой степени и аденокарциномы пищевода. 1376 пациентов были включены в фазу распространенности исследования. На сегодняшний день 618 пациентов (95% европеоиды, 14% женщины) прошли повторные эндоскопические процедуры для изучения случаев дисплазии/рака. За ними наблюдали в общей сложности 2546 пациенто-лет; средний период наблюдения 4,12 пациенто-лет (диапазон: 1–22,5 года). У двенадцати пациентов развился рак во время наблюдения, при этом заболеваемость раком составила 1 из 212 пациенто-лет наблюдения или 0,5% в год. Среднее время до развития рака составило 5,3 года (диапазон: 2,4–11,2 года). лет). Интересно, что у 7 из 12 пациентов до развития рака была дисплазия высокой степени, а у 2 — только дисплазия низкой степени; У 3 развился рак из-за ПБ без документально подтвержденной дисплазии. У 22 пациентов во время наблюдения развилась дисплазия высокой степени, при этом частота случаев дисплазии высокой степени составила 1 на 116 пациенто-лет наблюдения или 0,9% в год. Среднее время до развития дисплазии высокой степени составило 3,8 года (диапазон: 1,2–7,9 лет). лет). У 11 из 22 пациентов развилась дисплазия высокой степени из-за ПБ без документально подтвержденной дисплазии, тогда как у остальных 11 дисплазия низкой степени перешла в дисплазию высокой степени.

Факторы риска ПБ и аденокарциномы. Эпидемиология и естественное течение БЭ изучены слабо. Некоторые факторы были связаны с повышенным риском развития аденокарциномы пищевода в общей популяции (см. Таблицу 1), но факторы риска прогрессирования у пациентов с ПБ не ясны. Ряд факторов риска был предложен в качестве факторов риска у пациентов с ПБ, включая возраст, пол, этническую принадлежность, симптомы ГЭРБ, семейный анамнез ПБ/рака, алкоголь, табак, диетические факторы (употребление жиров, зерновых волокон, кальция и т. д.), кислоты. супрессивные препараты, биомаркеры, генетические маркеры и т. д. Учитывая этот длинный список возможных факторов риска, мы предлагаем созвать группу экспертов в комитете по планированию, которая будет выступать в качестве жюри, чтобы определить, какие из потенциальных факторов риска должны быть измерены в будущем. исследования и как их следует измерять. Это позволит сузить и уточнить список факторов риска для проспективного исследования.

Есть много предполагаемых факторов риска, которые необходимо оценить. Таким образом, существует длинный список (см. ниже) потенциальных факторов риска у пациентов с ПБ, связанных с прогрессированием дисплазии и/или рака:

(1) Возраст (2) Пол (3) Этническая принадлежность (4) Симптомы рефлюкса (5) Курение (6) Алкоголь (7) Пищевые жиры (8) Пищевые волокна, овощи, фрукты (9) Диетический кальций (10) Ожирение (11) ) Семейный анамнез рефлюкса, БЭ или рака пищевода (12) Использование аспирина, нестероидных противовоспалительных препаратов (13) Использование препаратов, расслабляющих нижний пищеводный сфинктер (14) Использование кислотоподавляющих препаратов (15) Холецистэктомия (16) -рефлюксная хирургия (фундопликация) (17) Длина ПБ (18) Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы (19) Инфекция Helicobacter pylori (20) Дисплазия низкой степени при биопсии Это предложение позволит сузить факторы, которые будут изучаться в проспективном исследовании .

Статистический анализ Показатели распространенности и заболеваемости: мы ожидаем увеличения популяции, прошедшей базовый скрининг, с 1376 до более чем 2500 человек в финальном исследовании. Будет рассчитано количество пациентов, которых мы ожидаем зачислять каждый год, и будет оценено ожидаемое количество новых случаев распространенности с использованием коэффициента распространенности 9,7% с предварительными данными исследования. В предварительном исследовании на сегодняшний день 618 пациентов прошли как минимум один визит для последующего наблюдения. Включая оставшихся 700 пациентов из предварительного исследования и предполагая 10% процент выбывших из наблюдения, у нас будет 6100-7450 пациенто-лет наблюдения. Будет оценено ожидаемое количество новых случаев заболеваемости с использованием коэффициента заболеваемости 1,3% с предварительными данными исследования.