Studie Barrettova jícnu: Jaké jsou faktory progrese (BEST)

Barrettův jícen (BE) je definován jako změna sliznice jícnu z normálního dlaždicového epitelu na sloupcovitý epitel se střevní metaplazií (1). Existují přesvědčivé důkazy, že BE je prekurzorovou lézí adenokarcinomu jícnu (2). Existují také důkazy, že prevalence BE je mnohem vyšší, než se původně předpokládalo, a že skutečný výskyt rakoviny u pacientů s BE je mnohem nižší, než se dříve odhadovalo. Endoskopické sledování všech pacientů s BE pravděpodobně nebude nákladově efektivní a nezachrání mnoho životů. Proto je důležité porozumět tomu, u kterých pacientů s BE je pravděpodobné, že progredují do malignity, a stejně důležité je určit, kteří pacienti pravděpodobně nebudou progresi. Protože progrese je neobvyklá událost, definitivní studie přirozené historie včetně vyhodnocení mnoha rizikových faktorů vyžadují velkého počtu pacientů, čehož lze dosáhnout pouze v rámci multicentrické studie. Tento model bude užitečným nástrojem vedoucím ke snížení celkových nákladů na zdravotní péči.

Příležitost získat základní znalosti pro intervenci. Vytvořili jsme počáteční síť výzkumníků, kteří se zajímali o „Barrett's Esophagus Study“ (dlouhodobá, longitudinální, prospektivní studie) a shromáždili předběžná data u pacientů s BE. K dnešnímu dni bylo do centrální databanky zařazeno 1376 pacientů ze 4 center. Na národních setkáních jsme prezentovali předběžná data o incidenci a prevalenci dysplazie a rakoviny vysokého stupně. Nyní navrhujeme vytvoření formálního konsorcia pro provedení kohortové studie s konečným primárním cílem definovat rizikové faktory pro rozvoj dysplazie a adenokarcinomu vysokého stupně u pacientů s BE. Takový multicentrický, prospektivní, kohortní, multidisciplinární přístup k BE byl schválen „NIH PRG o rakovinách žaludku a jícnu“ (květen 2002).

SOUVISLOSTI A KLINICKÝ VÝZNAM Barrettův jícen je premaligní léze adenokarcinomu jícnu – stav rychle narůstajícího výskytu. Pacienti s BE mají zvýšené riziko rozvoje adenokarcinomu jícnu a adenokarcinomu jícnové junkce. Předpokládá se, že adenokarcinom jícnu vzniká z BE v postupné progresi od dysplazie nízkého stupně k dysplazii vysokého stupně, která nakonec vede k otevřenému adenokarcinomu (4,5). Efektivita nákladů na pozorovací endoskopii u pacientů s BE je velmi citlivá na výskyt rakoviny (11). Přesná incidence adenokarcinomu u pacientů s BE není známa a bylo hlášeno, že se pohybuje od 1 z 50 pacientoroků sledování až po 1 z 285 pacientoroků sledování [18-22]. Publikované údaje o incidenci ze stávajících kohort pacientů s BE byly ovlivněny malým počtem hodnocených pacientů, krátkou dobou sledování a také demografií studované populace (např. starší pacienti, mužské pohlaví). Dosud byl maximální počet pacientů zařazených do publikované studie určující výskyt adenokarcinomu pouze 327 pacientů (23,24). Konečným cílem navrhované studie je vytvořit velkou kohortu pacientů s BE, aby se zabývali otázkami incidence, progrese a rizikových faktorů ovlivňujících progresi. Takový přístup byl nedávno schválen „NIH 2002 PRG o rakovině žaludku a jícnu“.

Faktory predikující vývoj dysplazie a rakoviny u pacientů s BE nejsou známy. Několik možných faktorů bylo spojeno s adenokarcinomem jícnu, ale nebyly studovány u pacientů s BE. Patří mezi ně příznaky GERD, obezita, dieta, kouření, předchozí cholecystektomie, léky a infekce H pylori (negativní asociace) [25-36]. Přítomnost hiátové hernie a délka BE byly spojeny s dysplazií a rozvojem rakoviny u pacientů s BE v předběžné studii v jednom centru [37]. Refluxní symptomy byly také hlášeny jako signifikantně častější u rodičů a sourozenců pacientů s BE a adenokarcinomem jícnu než u kontrolních příbuzných manželů (38). Několik nekontrolovaných zpráv poskytlo protichůdné výsledky o úloze antirefluxní chirurgie a použití léků potlačujících kyselinu (inhibitory protonové pumpy, antagonisté H2 receptorů) a jejich účinku na progresi nádoru u pacientů s BE [39-43]. Všechny dosavadní studie u pacientů s BE však byly omezeny malou velikostí vzorků, jednorozměrnou analýzou, krátkým trváním sledování, nedostatečným přizpůsobením pro matoucí proměnné atd. V této navrhované studii budou diskutovány a implementovány rizikové faktory a mechanismy sběru dat na každém místě a přenosu dat do databáze hlavní studie. Budou provedeny výpočty velikosti vzorku pro vhodnou jednorozměrnou a vícenásobnou logistickou regresní analýzu.

Navrhovaná studie zaplní významné mezery ve znalostech. Na nedávném „NIH PRG o rakovině žaludku a jícnu (květen 2002)“ a na workshopu sponzorovaném NIH & The American Digestive Health Foundation o endoskopických prioritách (44) odborníci v oboru uznali, že existuje potřeba multicentrického , longitudinální, studie a ve znalostní základně BE byly značné mezery, včetně:

1. Riziková stratifikace rizika rakoviny
2. Vhodná metoda dohledu a technika pro identifikaci dysplazie
3. Frekvence a výhody sledování
4. Optimální léčba BE, jako je suprese kyseliny a endoskopické reverzní techniky Konečným cílem studie BE je řešit problémy č. 1 a č. 3, tj. stratifikace rizik u Barrettových pacientů, a vytvořením rozsáhlé databáze na více místech připraví cestu pro budoucí studie, které mohou řešit další klíčové problémy.

Získané informace budou klinicky užitečné. Budeme definovat přirozenou historii progrese pacientů s BE a určit faktory podílející se na této progresi do dysplazie vysokého stupně a rakoviny. Potenciálně unikátní odpovědi získané ze studie by měly velký klinický význam

• Definování přirozené historie dysplazie/rakoviny u pacientů s BE a identifikace rizikových faktorů podílejících se na progresi do dysplazie/rakoviny.
• Pomáhá objasnit, co predisponuje pouze malou podskupinu pacientů s BE k rozvoji dysplazie/rakoviny. Důkladné vyšetření řady rizikových faktorů může definovat tuto skupinu pacientů, a tím zaměřit naše omezené zdroje zdravotní péče na podskupinu pacientů se zvýšeným rizikem rozvoje dysplazie/rakoviny – „snížení nákladů na zdravotní péči“
• Potenciál změnit naši současnou nákladnou klinickou praxi endoskopického sledování všech pacientů s BE omezením sledování na „vysoce rizikovou skupinu“ – „zlepšení klinického rozhodování“
• Poskytování lepších a přesnějších informací našim pacientům v BE ohledně jejich „skutečného“ rizika dysplazie a rakoviny.

PŘEDBĚŽNÉ STUDIE V současné době byla shromážděna předběžná data ze 4 zúčastněných center a sloučena do jediné databanky. Tyto předběžné výsledky byly prezentovány na plenárních zasedáních (45,46) výročního zasedání Americké gastroenterologické asociace (AGA) v Atlantě, GA (květen 2001) a na výročním zasedání American College of Gastroenterology (ACG) v Las Vegas, NV ( října 2001), což naznačuje společný zájem mezi vyšetřovateli a schopnost spolupracovat.

Rozdělení stupně dysplazie. Ze čtyř zúčastněných center 1376 pacientů splnilo kritéria studie a podstoupilo alespoň jednu endoskopii s biopsií odhalující střevní metaplazii, čímž byla potvrzena diagnóza BE. Při počáteční endoskopii byla distribuce dysplazie následující:

Diagnóza Počet pt. Prevalence Dysplazie nízkého stupně (LGD) 101 7,3 % Dysplazie vysokého stupně (HGD) 42 3 % Adenokarcinom jícnu 91 6,7 % Výskyt a progrese do dysplazie nízkého stupně, dysplazie vysokého stupně a adenokarcinomu jícnu. Do prevalenční fáze studie bylo zařazeno 1376 pacientů. K dnešnímu dni podstoupilo 618 pacientů (95 % bělochů, 14 % žen) následné endoskopické výkony ke zjištění výskytu dysplazie/rakoviny. Byli sledováni po dobu celkem 2546 pacientoroků; průměrná doba sledování 4,12 pacientoroků (rozmezí: 1-22,5 let). U 12 pacientů se během sledování rozvinula rakovina s incidencí rakoviny 1 z 212 pacientoroků sledování nebo 0,5 % za rok. Průměrná doba do rozvoje rakoviny byla 5,3 roku (rozmezí: 2,4-11,2 let). Zajímavé je, že 7 z 12 pacientů mělo dysplazii vysokého stupně před rozvojem rakoviny, zatímco 2 měli pouze dysplazii nízkého stupně; 3 vyvinul rakovinu z BE bez dysplazie dokumentované v kterémkoli bodě. U 22 pacientů se během sledování vyvinula dysplazie vysokého stupně pro odhad incidence dysplazie vysokého stupně 1 ze 116 pacientoroků sledování nebo 0,9 % za rok. Průměrná doba do rozvoje dysplazie vysokého stupně byla 3,8 roku (rozmezí: 1,2–7,9 let). U 11 z 22 pacientů se vyvinula dysplazie vysokého stupně z BE bez zdokumentované dysplazie, zatímco zbývajících 11 přešlo z dysplazie nízkého stupně na dysplazii vysokého stupně.

Rizikové faktory pro BE a adenokarcinom. Epidemiologie a přirozená historie BE byly špatně prostudovány. Některé faktory byly spojeny se zvýšeným rizikem adenokarcinomu jícnu v obecné populaci (viz tabulka 1), ale rizikové faktory progrese u pacientů s BE nejsou jasné. Jako rizikové faktory u pacientů s BE byla navržena řada rizikových faktorů včetně věku, pohlaví, etnického původu, symptomů GERD, rodinné anamnézy BE/rakoviny, alkoholu, tabáku, dietních faktorů (příjem tuku, obilná vláknina, vápník atd.) kyselina supresivní léky, biomarkery, genetické markery atd. Vzhledem k tomuto dlouhému seznamu možných rizikových faktorů navrhujeme svolat panel odborníků v plánovací komisi, která bude sloužit jako porota, aby určila, které z potenciálních rizikových faktorů by měly být měřeny v prospektivním studovat a jak by se měly měřit. Tím by se zúžil a zpřesnil seznam rizikových faktorů pro prospektivní studii.

Existuje mnoho údajných rizikových faktorů, které je třeba vyhodnotit. Existuje tedy dlouhý seznam (viz níže) potenciálních rizikových faktorů u pacientů s BE spojených s progresí do dysplazie a/nebo rakoviny:

(1) Věk (2) Pohlaví (3) Etnická příslušnost (4) Příznaky refluxu (5) Kouření (6) Alkohol (7) Tuk (8) Vláknina, zelenina, ovoce (9) Vápník (10) Obezita (11) ) Rodinná anamnéza refluxu, BE nebo rakoviny jícnu (12) Užívání aspirinu, nesteroidních protizánětlivých léků (13) Užívání léků na relaxaci dolního jícnového svěrače (14) Užívání léků potlačujících kyselinu (15) Cholecystektomie (16) Anti -refluxní operace (fundoplikace) (17) Délka BE (18) Hiátová kýla (19) Infekce Helicobacter pylori (20) Dysplazie nízkého stupně při biopsii Tento návrh umožní zúžit faktory, které mají být studovány v prospektivní studii .

Statistická analýza Míra prevalence a incidence: Očekáváme, že v závěrečné studii vzroste základní vyšetřovaná populace z 1376 na více než 2500 jedinců. Bude vypočítán počet pacientů, u kterých očekáváme zařazení každý rok, a bude odhadnut očekávaný počet nových případů prevalence pomocí 9,7% míry prevalence s předběžnými údaji ze studie. V předběžné studii dosud absolvovalo 618 pacientů alespoň jednu následnou návštěvu. Včetně zbývajících 700 pacientů z předběžné studie a za předpokladu 10% míry ztráty pro sledování budeme mít 6100–7450 pacientských let sledování. Odhadne se očekávaný počet nových případů výskytu s použitím 1,3% míry výskytu s předběžnými údaji ze studie.