Everolimus (RAD001) i Metastatic Transitional Cell Carcinoma of the Urothelium

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have en diagnose af urothelial carcinom i blæren, urinrøret, urinlederen eller nyrebækkenet med histologisk bekræftelse hos MSKCC.
• Patienter skal have progressiv metastatisk sygdom. Progressiv sygdom vil blive defineret som nye eller progressive læsioner på tværsnitsbilleddannelse.
• Patienter skal have mindst ét ​​målbart sygdomssted (i henhold til RECIST-kriterier), som ikke tidligere er blevet bestrålet.
• Patienter skal tidligere have været behandlet som defineret af følgende:

Behandling med mindst et tidligere cytotoksisk middel, men ikke mere end fire tidligere cytotoksiske midler. Op til fire tidligere kemoterapimidler er tilladt, da konventionel kemoterapi spænder fra kun ét lægemiddel (f.eks. gemcitabin) til regimer, der indeholder fire midler (f.eks. M-VAC er et regime med fire lægemidler, der indeholder methotrexat, vinblastin, doxorubicin og cisplatin) .

• Den forudgående behandling skal have omfattet mindst én af følgende: cisplatin, carboplatin, paclitaxel, docetaxel eller gemcitabin.
• De tidligere cytotoksiske midler kan være blevet administreret i det perioperative eller metastatiske miljø og kan være blevet administreret sekventielt (f.eks. førstelinjebehandling efterfulgt af andenlinjebehandling på tidspunktet for progression) eller som en del af et enkelt regime.
• Patienter skal have før-behandling tumorvæv tilgængeligt til analyse af m-TOR pathway markører. Én paraffinblok eller 10 frisklavede ufarvede objektglas (på positivt ladede objektglas til immunhistokemi) fra den mest repræsentative enkelte paraffinindlejrede tumorvævsblok. Objektglas fra den primære tumor foretrækkes. Hvis både de primære og metastatiske tumorblokke er tilgængelige, skal der indsendes 10 objektglas fra hvert af stederne. Hvis væv fra den primære tumor ikke er tilgængeligt, er en paraffinblok eller ufarvede objektglas fra et metastatisk sted acceptable. Fine needle aspirates (FNA'er) har utilstrækkeligt tumorvæv og er ikke tilladt.
• Alder ≥ 18 år
• Karnofsky Performance Status ≥ 60 %
• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion som vist ved: ANC ≥ 1,5 x 109/L, Blodplader ≥ 100 x 109/L, Hb >9 g/dL
• Tilstrækkelig leverfunktion som vist ved:
• serum bilirubin ≤ 1,5 x ULN
• INR < 1,3 (eller < 3 på antikoagulantia)
• ALT og ASAT ≤ 2,5x ULN (≤ 5x ULN hos patienter med levermetastaser)
• Tilstrækkelig nyrefunktion: serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
• Fastende serumkolesterol ≤300 mg/dL ELLER ≤7,75 mmol/L OG fastende triglycerider ≤ 2,5 x ULN. BEMÆRK: Hvis en patients lipidværdier overstiger et af disse kriterier ved screening, kan patienten først blive berettiget efter vellykket påbegyndelse af passende lipidsænkende medicin. Efter lipidsænkende behandling skal patienter opfylde de samme kriterier - dvs. et fastende serumkolesterol ≤300 mg/dL ELLER ≤7,75 mmol/L OG fastende triglycerider ≤ 2,5 x ULN - for at være berettiget til undersøgelsesbehandling
• Underskrevet informeret samtykke.

• Test for hepatitis B viral belastning og serologiske markører (HBV-DNA, HBsAg, HBsAb og HBcAb) for følgende patienter:

  • Alle patienter, der i øjeblikket bor i (eller har boet i) Asien, Afrika, Central- og Sydamerika, Østeuropa, Spanien, Portugal eller Grækenland
  • Patienter med en af ​​følgende risikofaktorer:
  • Kendt eller mistænkt tidligere hepatitis B-infektion Blodtransfusion(er) før 1990
• Nuværende eller tidligere IV stofbrugere
• Nuværende eller tidligere dialyse
• Husstandskontakt med hepatitis B-smittet person(er)
• Nuværende eller tidligere højrisiko seksuel aktivitet
• Kropspiercing eller tatoveringer
• Mor kendt for at have hepatitis B Historie, der tyder på hepatitis B-infektion, f.eks. mørk urin, gulsot eller smerter i højre øvre kvadrant
• Yderligere patienter efter efterforskerens skøn
• Test for hepatitis C-infektion (ved hjælp af kvantitativ RNA-PCR) for patienter med en af ​​følgende risikofaktorer:
• Kendt eller mistænkt tidligere hepatitis C-infektion (inklusive patienter med tidligere "kurativ" interferonbehandling)
• Blodtransfusion(er) før 1990
• Nuværende eller tidligere IV stofbrugere
• Husstandskontakt med hepatitis C-smittet person(er)
• Nuværende eller tidligere højrisiko seksuel aktivitet
• Kropspiercing eller tatoveringer
• Yderligere patienter efter efterforskerens skøn

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der i øjeblikket modtager kræftbehandlinger, eller som har modtaget kræftbehandlinger inden for 4 uger efter påbegyndelsen af ​​studielægemidlet (inklusive kemoterapi, strålebehandling, antistofbaseret terapi osv.)
• Patienter, der har fået foretaget en større operation eller betydelig traumatisk skade inden for 4 uger efter påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, patienter, der ikke er kommet sig over bivirkningerne af nogen større operation (defineret som krævende generel anæstesi), eller patienter, der kan have behov for større operation under studiets forløb.
• Forudgående behandling med ethvert forsøgslægemiddel inden for de foregående 4 uger.
• Patienter, der får kronisk, systemisk behandling med kortikosteroider eller et andet immunsuppressivt middel, undtagen kortikosteroider med en daglig dosis svarende til prednison ≤ 20 mg. Patienter, der får disse kortikosteroider, skal have været på et stabilt dosisregime i mindst 4 uger før den første behandling med Everolimus. Topiske eller inhalerede kortikosteroider er tilladt.
• Patienter bør ikke modtage immunisering med svækkede levende vacciner inden for en uge efter påbegyndelse af undersøgelsen eller i løbet af undersøgelsesperioden.
• Ukontrollerede hjerne- eller leptomeningeale metastaser, herunder patienter, der fortsat har behov for glukokortikoider til hjerne- eller leptomeningeale metastaser.
• Beviser for en anden aktiv cancer, bortset fra non-melanom hudcarcinom, in-situ carcinom i livmoderhalsen behandlet kurativt og adenocarcinom i prostata, der er blevet kirurgisk behandlet med en post-behandling PSA, der ikke er påviselig
• Patienter, der har alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande eller andre tilstande, der kan påvirke deres deltagelse i undersøgelsen, såsom:
• Symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens af New York Heart Association klasse III eller IV.
• Ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter start af studielægemidlet, alvorlig ukontrolleret hjertearytmi eller enhver anden klinisk signifikant hjertesygdom.
• Svært svækket lungefunktion, som det fremgår af:

(TLC) <50 % forudsagt, ELLER (FVC) <50 % forudsagt ELLER, (DLCO) <40 % forudsagt

• Ukontrolleret diabetes som defineret ved fastende serumglukose >1,5 x ULN.
• Aktive (akutte eller kroniske) eller ukontrollerede alvorlige infektioner.
• Leversygdom som skrumpelever, kronisk aktiv hepatitis eller kronisk vedvarende hepatitis.
• En kendt historie med HIV-seropositivitet.
• Nedsat mave-tarmfunktion eller mave-tarmsygdom, der kan ændre absorptionen af ​​Everolimus væsentligt (f. ulcerøs sygdom, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion).
• Patienter med en aktiv, blødende diatese.
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 7 dage før administration af Everolimus.
• Voksne med reproduktionspotentiale, som ikke bruger effektive præventionsmetoder. Mænd og kvinder i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge effektiv barriereprævention under forsøget og i mindst tre måneder derefter. Patienter opfordres til at fortsætte med barrieremetodeprævention i to år eller længere efter behandlingen. Hormonelle præventionsmidler er ikke acceptable som eneste præventionsmetode
• Patienter, der tidligere har modtaget behandling med en mTOR-hæmmer (sirolimus, temsirolimus, everolimus).
• Patienter med kendt overfølsomhed over for Everolimus (RAD001) eller andre rapamyciner (sirolimus, temsirolimus) eller dets hjælpestoffer.
• Anamnese med manglende overholdelse af medicinske regimer.
• Patienter, der ikke vil eller er i stand til at overholde protokollen.