Everolimus (RAD001) w przerzutowym raku przejściowokomórkowym nabłonka dróg moczowych

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć rozpoznanie raka urotelialnego pęcherza moczowego, cewki moczowej, moczowodu lub miedniczki nerkowej z potwierdzeniem histologicznym w MSKCC.
• Pacjenci muszą mieć postępującą chorobę z przerzutami. Postępująca choroba zostanie zdefiniowana jako nowe lub postępujące zmiany w obrazowaniu przekrojowym.
• Pacjenci muszą mieć co najmniej jedno mierzalne ognisko choroby (zgodnie z kryteriami RECIST), które nie było wcześniej napromieniane.
• Pacjenci muszą być wcześniej leczeni, zgodnie z następującymi definicjami:

Leczenie co najmniej jednym wcześniejszym środkiem cytotoksycznym, ale nie więcej niż czterema wcześniejszymi środkami cytotoksycznymi. Dozwolone jest stosowanie do czterech wcześniejszych środków chemioterapeutycznych, ponieważ konwencjonalna chemioterapia waha się od jednego leku (np. Gemcytabiny) do schematów obejmujących cztery środki (np. M-VAC to schemat czterech leków zawierający metotreksat, winblastynę, doksorubicynę i cisplatynę) .

• Wcześniejsza terapia musiała obejmować co najmniej jeden z następujących leków: cisplatyna, karboplatyna, paklitaksel, docetaksel lub gemcytabina.
• Wcześniej stosowane leki cytotoksyczne mogły być podawane w okresie okołooperacyjnym lub z przerzutami i mogły być podawane sekwencyjnie (np.
• Pacjenci muszą mieć dostępną przed leczeniem tkankę guza do analizy markerów szlaku m-TOR. Jeden blok parafinowy lub 10 świeżo przygotowanych, niebarwionych szkiełek (na dodatnio naładowanych szkiełkach do badań immunohistochemicznych) z najbardziej reprezentatywnego pojedynczego bloku tkanki guza zatopionego w parafinie. Preferowane są preparaty z guza pierwotnego. Jeśli dostępne są bloki guza pierwotnego i przerzutowego, należy przedłożyć po 10 preparatów z każdego miejsca. Jeśli tkanka z guza pierwotnego nie jest dostępna, akceptowalny jest blok parafinowy lub niebarwione preparaty z miejsca przerzutu. Aspiraty cienkoigłowe (FNA) mają niewystarczającą ilość tkanki guza i są niedozwolone.
• Wiek ≥ 18 lat
• Status wydajności Karnofsky'ego ≥ 60%
• Odpowiednia czynność szpiku kostnego, na co wskazują: ANC ≥ 1,5 x 109/l, płytki krwi ≥ 100 x 109/l, Hb > 9 g/dl
• Odpowiednia czynność wątroby, na co wskazują:
• stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x GGN
• INR < 1,3 (lub < 3 na antykoagulantach)
• AlAT i AspAT ≤ 2,5x GGN (≤ 5x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby)
• Odpowiednia czynność nerek: stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN
• Cholesterol w surowicy na czczo ≤300 mg/dl LUB ≤7,75 mmol/l ORAZ trójglicerydy na czczo ≤2,5 x GGN. UWAGA: Jeśli wartości lipidów pacjenta przekraczają jedno z tych kryteriów podczas badania przesiewowego, pacjent może zostać zakwalifikowany dopiero po skutecznym rozpoczęciu odpowiedniego leczenia obniżającego stężenie lipidów. Po leczeniu hipolipemizującym pacjenci muszą spełniać te same kryteria – tj. stężenie cholesterolu w surowicy na czczo ≤300 mg/dl LUB ≤7,75 mmol/l ORAZ trójglicerydy na czczo ≤2,5 x GGN – aby kwalifikować się do badania
• Podpisana świadoma zgoda.

• Badanie miana wirusa zapalenia wątroby typu B i markerów serologicznych (HBV-DNA, HBsAg, HBsAb i HBcAb) u następujących pacjentów:

  • Wszyscy pacjenci, którzy obecnie mieszkają (lub mieszkali w) Azji, Afryce, Ameryce Środkowej i Południowej, Europie Wschodniej, Hiszpanii, Portugalii lub Grecji
  • Pacjenci z którymkolwiek z następujących czynników ryzyka:
  • Znane lub podejrzewane przebyte zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B Transfuzje krwi przed 1990 r
• Obecni lub wcześniej zażywający narkotyki IV
• Obecna lub przebyta dializa
• Kontakt domowy z osobą (osobami) zakażoną wirusem zapalenia wątroby typu B
• Obecna lub wcześniejsza aktywność seksualna wysokiego ryzyka
• Piercing ciała lub tatuaże
• Wiadomo, że matka ma wirusowe zapalenie wątroby typu B Wywiad wskazuje na zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B, np. ciemny mocz, żółtaczka lub ból w prawym górnym kwadrancie
• Dodatkowi pacjenci według uznania badacza
• Testowanie w kierunku zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (za pomocą ilościowego RNA-PCR) u pacjentów z jednym z następujących czynników ryzyka:
• Znane lub podejrzewane przebyte zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (w tym pacjenci po wcześniejszym „leczniczym” leczeniu interferonem)
• Transfuzje krwi przed 1990 r
• Obecni lub wcześniej zażywający narkotyki IV
• Kontakt domowy osoby zakażonej wirusem zapalenia wątroby typu C
• Obecna lub wcześniejsza aktywność seksualna wysokiego ryzyka
• Piercing ciała lub tatuaże
• Dodatkowi pacjenci według uznania badacza

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci obecnie otrzymujący terapie przeciwnowotworowe lub którzy otrzymali terapie przeciwnowotworowe w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku (w tym chemioterapię, radioterapię, terapię opartą na przeciwciałach itp.)
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację lub poważny uraz urazowy w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku, pacjenci, którzy nie ustąpili po skutkach ubocznych jakiejkolwiek poważnej operacji (zdefiniowanej jako wymagający znieczulenia ogólnego) lub pacjenci, którzy mogą wymagać poważnej operacji podczas przebieg studiów.
• Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek badanym lekiem w ciągu ostatnich 4 tygodni.
• Pacjenci otrzymujący przewlekłe, ogólnoustrojowe leczenie kortykosteroidami lub innym lekiem immunosupresyjnym, z wyjątkiem kortykosteroidów, w dawce dobowej równoważnej prednizonowi ≤ 20 mg. Pacjenci otrzymujący te kortykosteroidy muszą być na stałym schemacie dawkowania przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszym leczeniem ewerolimusem. Dozwolone są miejscowe lub wziewne kortykosteroidy.
• Pacjenci nie powinni otrzymywać immunizacji żywymi atenuowanymi szczepionkami w ciągu jednego tygodnia przed rozpoczęciem badania lub w okresie badania.
• Niekontrolowane przerzuty do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, w tym pacjenci, którzy nadal wymagają glikokortykosteroidów z powodu przerzutów do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych.
• Dowody na obecność innego aktywnego nowotworu, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry, raka in situ szyjki macicy leczonego wyleczalnie i gruczolakoraka gruczołu krokowego leczonego chirurgicznie za pomocą niewykrywalnego po leczeniu PSA
• Pacjenci, u których występują jakiekolwiek poważne i/lub niekontrolowane schorzenia lub inne schorzenia, które mogą mieć wpływ na ich udział w badaniu, takie jak:
• Objawowa zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV wg New York Heart Association.
• Niestabilna dusznica bolesna, objawowa zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku, poważne niekontrolowane zaburzenia rytmu serca lub jakakolwiek inna klinicznie istotna choroba serca.
• Poważne upośledzenie czynności płuc, o czym świadczą:

(TLC) <50% wartości należnej, OR (FVC) <50% wartości należnej OR, (DLCO) <40% wartości należnej

• Niekontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako stężenie glukozy w surowicy na czczo >1,5 x GGN.
• Aktywne (ostre lub przewlekłe) lub niekontrolowane ciężkie infekcje.
• Choroby wątroby, takie jak marskość wątroby, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby lub przewlekłe uporczywe zapalenie wątroby.
• Znana historia seropozytywności HIV.
• Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego lub choroby przewodu pokarmowego, które mogą znacząco wpływać na wchłanianie ewerolimusu (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego).
• Pacjenci z czynną skazą krwotoczną.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 7 dni przed podaniem ewerolimusu.
• Osoby dorosłe w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod kontroli urodzeń. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą być chętni do stosowania skutecznych mechanicznych metod antykoncepcji podczas badania i przez co najmniej trzy miesiące po jego zakończeniu. Pacjentki zachęca się do kontynuowania antykoncepcji mechanicznej przez dwa lata lub dłużej po zakończeniu leczenia. Hormonalne środki antykoncepcyjne nie są akceptowane jako jedyna metoda antykoncepcji
• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej leczenie inhibitorem mTOR (syrolimus, temsyrolimus, ewerolimus).
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na ewerolimus (RAD001) lub inne rapamycyny (syrolimus, temsyrolimus) lub na jego substancje pomocnicze.
• Historia niezgodności z reżimami lekarskimi.
• Pacjenci nie chcą lub nie mogą zastosować się do protokołu.