Proteasomal hæmning for patienter med mis-sense muteret dysferlin (Dysferlin)

Dysferlin er et protein med en vigtig rolle i reparationen af ​​muskeloverflademembraner. Mutationer i dysferlin forårsager forskellige former for muskeldystrofier. Dysferlinopatier nedarves på en autosomal recessiv måde, og mange patienter med denne sygdom har mis-sense-mutationer i mindst én af deres to patogene DYSF-alleler. Disse patienter har signifikant reducerede eller fraværende dysferlinniveauer i skeletmuskulaturen, hvilket tyder på, at dysferlin kodet af mis-sense alleler hurtigt nedbrydes af cellens kvalitetskontrolsystem. I en række in vitro eksperimenter viste vi, at mis-sense muteret dysferlin kan reddes fra nedbrydning ved proteasomal hæmning. Dette resulterede i en stigning i funktionelt dysferlin-protein og en efterfølgende reparation af plasmamembraner fra dyrkede patient-afledte muskelceller. I denne proof-of-concept undersøgelse vil vi gerne teste, om proteasomal hæmning kan redde mis-sense muteret dysferlin hos patienter, der huser visse dysferlin mis-sense mutationer.