Proteasom-Hemmung bei Patienten mit falsch mutiertem Dysferlin (Dysferlin)

Dysferlin ist ein Protein, das eine wichtige Rolle bei der Reparatur von Muskeloberflächenmembranen spielt. Mutationen in Dysferlin verursachen verschiedene Formen von Muskeldystrophien. Dysferlinopathien werden autosomal-rezessiv vererbt, und viele Patienten mit dieser Krankheit weisen Misssinn-Mutationen in mindestens einem ihrer beiden pathogenen DYSF-Allele auf. Diese Patienten haben signifikant reduzierte oder fehlende Dysferlinspiegel im Skelettmuskel, was darauf hindeutet, dass Dysferlin, das durch Misssinn-Allele kodiert wird, durch das Qualitätskontrollsystem der Zelle schnell abgebaut wird. In einer Reihe von In-vitro-Experimenten haben wir gezeigt, dass falsch mutiertes Dysferlin vor dem Abbau durch proteasomale Hemmung gerettet werden kann. Dies führte zu einem Anstieg des funktionellen Dysferlin-Proteins und einer anschließenden Reparatur von Plasmamembranen von kultivierten, von Patienten stammenden Muskelzellen. In dieser Proof-of-Concept-Studie möchten wir testen, ob die proteasomale Hemmung bei Patienten, die bestimmte Dysferlin-Mißsinn-Mutationen beherbergen, mißverstandenes mutiertes Dysferlin retten kann.