Adrenokortikotropisk hormon (ACTH) til hyppigt tilbagefaldende og steroidafhængigt nefrotisk syndrom

Vores hypoteser er følgende:

Hypotese 1: ACTH gel er overlegen i forhold til ingen behandling med hensyn til at opretholde remission hos børn med hyppigt recidiverende eller steroidafhængigt nefrotisk syndrom (NS).

Hypotese 2: Tilbagefald hos børn med hyppigt recidiverende eller steroidafhængigt nefrotisk syndrom, der får ACTH gel, vil stige, når dosis af ACTH gel reduceres med 50 %.

Hypotese 3: ACTH gel vil øge procentdelen af ​​børn med hyppigt recidiverende eller steroidafhængigt nefrotisk syndrom, som forbliver tilbagefaldsfri uden medicin.

Primære slutpunkter:

Det primære endepunkt relateret til hypotese 1 er andelen af ​​patienter i hver arm med tilbagefald i løbet af de første 6 måneders behandling.

Det primære endepunkt relateret til hypotese 2 er andelen af ​​tilbagefaldsfrie patienter i løbet af de første 6 måneder og de anden 6 måneders behandling med ACTH. Dette vil omfatte patienter, der oprindeligt blev randomiseret til ACTH, og patienter, der modtager ACTH som redningsterapi efter deres indledende tilbagefald hos patienter, der er randomiseret til ingen behandling.

Det primære endepunkt relateret til hypotese 3 er andelen af ​​patienter, som har tilbagefald i de 6 måneder efter afslutningen af ​​et års ACTH. Dette vil blive sammenlignet med andelen af ​​patienter med tilbagefald i løbet af de første 6 måneder hos patienterne randomiseret til ingen behandling.

Sekundære slutpunkter:

Vores sekundære slutpunkter er følgende:

1. Den samlede prednisoneksponering over de første 12 måneder i de to grupper.
2. Antallet af tilbagefald over de første 6 måneder i de to grupper.
3. Ændringen i kropsmasseindeks (BMI), højde standardafvigelsesscore (SDS) og kolesterol i løbet af undersøgelsesperioden for begge grupper Studiedesign og metoder Det eksperimentelle design er et multicenter, prospektivt, kontrolleret åbent, randomiseret forsøg, der sammenligner ACTH gel og ingen behandling til forebyggelse af tilbagefald hos pædiatriske patienter med hyppigt tilbagefald eller steroidafhængigt nefrotisk syndrom.

Patienterne vil blive randomiseret i forholdet 1:1 til enten ingen behandling eller behandling med ACTH gel. Det primære resultat vil være tilstedeværelsen af ​​et tilbagefald inden for 6 måneder efter start af ACTH gel eller ingen behandling.

Efter den første rekruttering begynder tilmeldingen med et screeningsbesøg for at bestemme berettigelse og opnå informeret samtykke og samtykke. Randomisering og fravænning af al anden medicin til behandling af NS vil begynde, efter at remission er opnået for dem med aktivt tilbagefald. Der vil være en 2 ugers overlapning af ACTH og nuværende immunsuppressive medicin:

1. ACTH vil blive påbegyndt 2 uger før færdiggørelsen af ​​prednison-nedtrapningen for patienter, der får prednison på tidspunktet for samtykke.
2. ACTH vil blive påbegyndt 2 uger før ophør med forebyggende medicin såsom tacrolimus, cyclosporin og mycophenolat.

Patienter, der er randomiseret til ingen behandling, vil blive fulgt i op til 6 måneder eller indtil sygdomstilbagefald, alt efter hvad der indtræffer først. Patienter, som får tilbagefald inden for 6 måneder, vil få mulighed for omplacering til ACTH-behandlingsgruppen, efter at remission er opnået ved brug af konventionel kortikosteroidbehandling.

Patienter randomiseret til ACTH-behandling vil få ACTH i 12 måneder. I løbet af de anden 6 måneder vil ACTH-dosis blive reduceret til 50 % af startdosis. Resultatet af interesse er tilstedeværelsen af ​​tilbagefald efter dosisreduktion. Opfølgning vil finde sted i løbet af de 12 måneder af behandlingen, og også i 6 måneder efter afslutningen af ​​ACTH-behandlingen. Resultatet af interesse er procentdelen af ​​patienter med tilbagefald i de 6 måneder efter at have afsluttet et 12-måneders forløb med ACTH-behandling.

Studiets primære endepunkt, og som den statistiske styrke er baseret på, er andelen af ​​patienter, som får tilbagefald i de 6 måneder efter randomisering til enten ACTH eller ingen ACTH.

Vi antager, at 6 måneders tilbagefaldsraten for patienter, der ikke modtager nogen behandling, er 70 %. For at detektere en 6-måneders tilbagefaldsrate på 30 % for patienter, der modtager ACTH-gelen, vil vi randomisere 30 patienter i hver arm ved hjælp af en tosidet z-test med alfa=.05. Vores statistiske magt til at opdage en sådan forskel er 91 %, hvilket forudsætter to mellemliggende analyser på 50 % og 100 % af akkumuleret information. Det vil sige, at når 30 patienter har 6 måneders tilbagefaldsdata, vil vi udføre den første interimsanalyse. Den sidste vil blive afsluttet, når vi har tilbagefaldsdata på alle 60 patienter. Tabellen nedenfor giver driftsegenskaberne for et sådant design:

Antal patienter med 6 måneders datagrænse p-værdi 30 0,006 60 0,045

Ved at bruge metoden fra Lan-DeMets oplister vi grænse-p-værdien for dette sekventielle design. Efter vores første foreløbige kig vil vi således afvise nulhypotesen om lige 6 måneders tilbagefaldsrater mellem ACTH gel og ingen behandling, hvis vores teststatistik giver en p-værdi < 0,006. I henhold til intention to treat-princippet vil patienter blive analyseret efter den behandling, de er blevet tildelt under randomiseringsproceduren. Oddsforholdet for ACTH versus ingen ACTH plus Wald 95 % konfidensintervallet vil også blive beregnet.

Det primære endepunkt relateret til specifikt mål 2 er andelen af ​​tilbagefaldsfrie patienter i løbet af de første 6 måneder og anden 6 måneders behandling med ACTH. Dette vil omfatte patienter, der oprindeligt blev randomiseret til ACTH, og patienter, der modtager ACTH som redningsterapi efter deres første tilbagefald. Vi vil estimere 6 måneders og 12 måneders tilbagefaldsfri rate ved hjælp af metoden fra Kaplan-Meier og sammenligne behandlinger ved hjælp af en log-rank test.

Det primære endepunkt relateret til specifikt mål 3 er andelen af ​​patienter, der får tilbagefald i de 6 måneder efter afslutningen af ​​et års ACTH. Dette vil blive sammenlignet med andelen af ​​patienter med tilbagefald i løbet af de første 6 måneder hos patienterne randomiseret til ingen behandling ved hjælp af en z-teststatistik. Oddsforhold for ACTH vs ingen ACTH vil også blive beregnet.

Vi vil også sammenligne patienter som randomiseret efter sekundære endepunkter såsom total prednisoneksponering i 12 måneder, antal tilbagefald, kolesterol og ændring i BMI med to prøve t-tests. Hvis normalitetsantagelserne ikke holder, vil passende ikke-parametriske metoder blive brugt.

Vækstdata indsamlet under undersøgelsen vil blive opsummeret beskrivende for hver behandlingsgruppe på hvert tidspunkt. Baseret på højdedata indsamlet under undersøgelsen og offentliggjort referencehøjdeinformation, vil højdestandardafvigelsesscore (SDS, også kaldet z-score) blive beregnet for hver patient på hvert tidspunkt som:

(Højde - middelhøjde for den alderskategori) / SD for højden for den alderskategori.

Beskrivende statistikker for dette endepunkt vil blive præsenteret efter tidspunkt, og z-score vil tillade identifikation af potentielle outliers.

Behandlingstildeling og randomisering Behandlingsopgaver vil blive stratificeret efter klinisk center. Behandlingstildelingerne vil blive genereret af Data Coordinating Center (DCC) ved brug af en pseudo-tilfældigt tal-generator med tilfældigt permuterede blokke, der vil blive brugt til at sikre balance mellem antallet af forsøgspersoner, der er tildelt hver behandling (ACTH eller ingen ACTH ). Inden studiet starter, vil den institutionelle forskningskoordinator på hvert klinisk center få udleveret et parti med 20 forseglede, sekventerede, uigennemsigtige kuverter indeholdende behandlingsopgaven og vil have et unikt identifikationsnummer bestående af det kliniske centerlag.

Patienterne vil blive tildelt en af ​​de to behandlingsarme i forholdet 1:1.