Hormone adrénocorticotrope (ACTH) pour le syndrome néphrotique fréquemment récurrent et dépendant des stéroïdes

Nos hypothèses sont les suivantes :

Hypothèse 1 : Le gel d'ACTH est supérieur à l'absence de traitement pour maintenir la rémission chez les enfants atteints d'un syndrome néphrotique (SN) fréquemment récurrent ou dépendant des stéroïdes.

Hypothèse 2 : Les rechutes chez les enfants atteints d'un syndrome néphrotique récurrent ou dépendant des stéroïdes recevant du gel d'ACTH augmenteront lorsque la dose de gel d'ACTH sera réduite de 50 %.

Hypothèse 3 : Le gel d'ACTH augmentera le pourcentage d'enfants atteints d'un syndrome néphrotique récurrent ou dépendant des stéroïdes qui restent sans rechute sans traitement médicamenteux.

Principaux critères d'évaluation :

Le critère de jugement principal lié à l'hypothèse 1 est la proportion de patients de chaque bras ayant rechuté au cours des 6 premiers mois de traitement.

Le critère de jugement principal lié à l'hypothèse 2 est la proportion de patients sans rechute au cours des 6 premiers et 6 mois de traitement par ACTH. Cela inclura les patients initialement randomisés pour l'ACTH et les patients qui reçoivent l'ACTH comme traitement de secours après leur rechute initiale chez les patients randomisés pour l'absence de traitement.

Le critère de jugement principal lié à l'hypothèse 3 est la proportion de patients qui ont rechuté dans les 6 mois suivant la fin d'un an d'ACTH. Ceci sera comparé à la proportion de patients avec des rechutes au cours des 6 premiers mois chez les patients randomisés à aucun traitement.

Critères secondaires :

Nos critères de jugement secondaires sont les suivants :

1. L'exposition totale à la prednisone au cours des 12 premiers mois dans les deux groupes.
2. Le nombre de rechutes au cours des 6 premiers mois dans les deux groupes.
3. Le changement de l'indice de masse corporelle (IMC), du score d'écart type de la taille (SDS) et du cholestérol au cours de la période d'étude pour les deux groupes Conception et méthodes de l'étude La conception expérimentale est un essai multicentrique, prospectif, contrôlé, ouvert et randomisé comparant l'ACTH gel et aucun traitement pour prévenir les rechutes chez les patients pédiatriques atteints d'un syndrome néphrotique à rechutes fréquentes ou dépendant des stéroïdes.

Les patients seront randomisés selon un rapport de 1:1 entre l'absence de traitement ou un traitement avec un gel d'ACTH. Le résultat principal sera la présence d'une rechute dans les 6 mois suivant le début du gel d'ACTH ou l'absence de traitement.

Après le recrutement initial, l'inscription commencera par une visite de sélection pour déterminer l'éligibilité et obtenir le consentement éclairé et l'assentiment. La randomisation et le sevrage de tous les autres médicaments pour le traitement du SN commenceront après l'obtention de la rémission pour les personnes en rechute active. Il y aura un chevauchement de 2 semaines entre l'ACTH et les médicaments immunosuppresseurs actuels :

1. L'ACTH sera initiée 2 semaines avant la fin de la réduction progressive de la prednisone pour les patients qui reçoivent de la prednisone au moment du consentement.
2. L'ACTH sera initié 2 semaines avant l'arrêt des médicaments préventifs tels que le tacrolimus, la cyclosporine et le mycophénolate.

Les patients randomisés sans traitement seront suivis jusqu'à 6 mois ou jusqu'à la rechute de la maladie, selon la première éventualité. Les patients qui rechutent dans les 6 mois auront la possibilité d'être réaffectés au groupe de traitement ACTH après l'obtention d'une rémission en utilisant une corticothérapie conventionnelle.

Les patients randomisés pour un traitement à l'ACTH recevront de l'ACTH pendant 12 mois. Au cours des 6 mois suivants, la dose d'ACTH sera réduite à 50 % de la dose initiale. Le résultat d'intérêt est la présence de rechutes après réduction de la dose. Un suivi aura lieu tout au long des 12 mois de traitement, ainsi que pendant 6 mois après la fin du traitement à l'ACTH. Le résultat d'intérêt est le pourcentage de patients présentant des rechutes dans les 6 mois suivant la fin d'un traitement de 12 mois à l'ACTH.

Le critère d'évaluation principal de l'étude et sur lequel repose la puissance statistique est la proportion de patients qui ont rechuté dans les 6 mois suivant la randomisation pour l'ACTH ou l'absence d'ACTH.

Nous émettons l'hypothèse que le taux de rechute à 6 mois pour les patients ne recevant aucun traitement est de 70 %. Afin de détecter un taux de rechute à 6 mois de 30 % pour les patients recevant le gel d'ACTH, nous allons randomiser 30 patients dans chaque bras en utilisant un test z bilatéral avec alpha=0,05. Notre puissance statistique pour détecter une telle différence est de 91 %, ce qui suppose deux analyses intermédiaires à 50 % et 100 % des informations accumulées. C'est-à-dire qu'une fois que 30 patients auront des données sur les rechutes à 6 mois, nous effectuerons la première analyse intermédiaire. Le dernier sera terminé une fois que nous aurons des données sur les rechutes pour les 60 patients. Le tableau ci-dessous donne les caractéristiques de fonctionnement pour une telle conception :

Nombre de patients avec limite de données à 6 mois Valeur de p 30 0,006 60 0,045

En utilisant la méthode de Lan-DeMets, nous énumérons la valeur p limite pour ce plan séquentiel. Ainsi, après notre premier examen intermédiaire, nous rejetterons l'hypothèse nulle de taux de rechute égaux sur 6 mois entre le gel d'ACTH et l'absence de traitement si notre statistique de test donne une valeur de p < 0,006. Selon le principe de l'intention de traiter, les patients seront analysés en fonction du traitement auquel ils ont été assignés lors de la procédure de randomisation. L'odds ratio de l'ACTH par rapport à l'absence d'ACTH, ainsi que l'intervalle de confiance de Wald à 95 %, seront également calculés.

Le critère de jugement principal lié à l'objectif spécifique 2 est la proportion de patients sans rechute au cours des 6 premiers et 6 mois de traitement par ACTH. Cela inclura les patients initialement randomisés pour l'ACTH et les patients qui reçoivent l'ACTH comme traitement de secours après leur rechute initiale. Nous allons estimer le taux sans rechute à 6 mois et à 12 mois en utilisant la méthode de Kaplan-Meier et comparer les traitements en utilisant un test du log-rank.

Le critère principal lié à l'objectif spécifique 3 est la proportion de patients qui ont rechuté dans les 6 mois suivant la fin d'un an d'ACTH. Cela sera comparé à la proportion de patients avec des rechutes au cours des 6 premiers mois chez les patients randomisés pour ne recevoir aucun traitement en utilisant une statistique de test z. Les rapports de cotes de l'ACTH par rapport à l'absence d'ACTH seront également calculés.

Nous comparerons également les patients randomisés selon des critères d'évaluation secondaires tels que l'exposition totale à la prednisone sur 12 mois, le nombre de rechutes, le cholestérol et la modification de l'IMC avec deux échantillons de tests t. Si les hypothèses de normalité ne tiennent pas, des méthodes non paramétriques appropriées seront utilisées.

Les données de croissance recueillies au cours de l'étude seront résumées de manière descriptive pour chaque groupe de traitement à chaque instant. Sur la base des données de taille recueillies au cours de l'étude et des informations de taille de référence publiées, le score d'écart type de taille (SDS, également appelé score z) sera calculé pour chaque patient à chaque instant comme :

(Taille - taille moyenne pour cette catégorie d'âge) / SD de la taille pour cette catégorie d'âge.

Des statistiques descriptives de ce paramètre seront présentées par point dans le temps et les scores z permettront d'identifier les valeurs aberrantes potentielles.

Attribution de traitement et randomisation Les attributions de traitement seront stratifiées selon le centre clinique. Les affectations de traitement seront générées par le Centre de coordination des données (DCC) à l'aide d'un générateur de nombres pseudo-aléatoires avec des blocs permutés au hasard qui seront utilisés pour assurer l'équilibre entre le nombre de sujets affectés à chaque traitement (ACTH ou pas d'ACTH ). Avant le début de l'étude, le coordinateur de la recherche institutionnelle de chaque centre clinique recevra un lot de 20 enveloppes scellées, séquencées et opaques contenant l'affectation du traitement et aura un numéro d'identification unique composé de la strate du centre clinique.

Les patients seront affectés à l'un des deux bras de traitement dans un rapport de 1:1.