Adrenokortikotropisk hormon (ACTH) for hyppig tilbakefall og steroidavhengig nefrotisk syndrom

Våre hypoteser er følgende:

Hypotese 1: ACTH gel er overlegen ingen behandling når det gjelder å opprettholde remisjon hos barn med hyppig tilbakefall eller steroidavhengig nefrotisk syndrom (NS).

Hypotese 2: Tilbakefall hos barn med hyppig tilbakefall eller steroidavhengig nefrotisk syndrom som får ACTH gel vil øke når dosen ACTH gel reduseres med 50 %.

Hypotese 3: ACTH gel vil øke prosentandelen av barn med hyppige tilbakefall eller steroidavhengig nefrotisk syndrom som forblir tilbakefallsfrie av medisiner.

Primære endepunkter:

Det primære endepunktet knyttet til hypotese 1 er andelen pasienter i hver arm med tilbakefall i løpet av de første 6 månedene av behandlingen.

Det primære endepunktet knyttet til hypotese 2 er andelen tilbakefallsfrie pasienter i løpet av de første 6 månedene og de andre 6 månedene av behandling med ACTH. Dette vil inkludere pasienter som opprinnelig ble randomisert til ACTH og pasienter som mottar ACTH som redningsterapi etter deres første tilbakefall hos pasienter randomisert til ingen behandling.

Det primære endepunktet knyttet til hypotese 3 er andelen pasienter som har tilbakefall i løpet av 6 måneder etter fullføring av ett år med ACTH. Dette vil sammenlignes med andelen pasienter med tilbakefall i løpet av de første 6 månedene hos pasientene randomisert til ingen behandling.

Sekundære endepunkter:

Våre sekundære endepunkter er følgende:

1. Den totale prednisoneksponeringen over de første 12 månedene i de to gruppene.
2. Antall tilbakefall i løpet av de første 6 månedene i de to gruppene.
3. Endringen i kroppsmasseindeks (BMI), høyde standardavvik score (SDS) og kolesterol i løpet av studieperioden for begge grupper Studiedesign og metoder Det eksperimentelle designet er en multisenter, prospektiv, kontrollert åpen, randomisert studie som sammenligner ACTH gel og ingen behandling for å forhindre tilbakefall hos pediatriske pasienter med hyppige tilbakefall eller steroidavhengig nefrotisk syndrom.

Pasienter vil bli randomisert i forholdet 1:1 til enten ingen behandling eller behandling med ACTH gel. Det primære resultatet vil være tilstedeværelsen av et tilbakefall innen 6 måneder etter oppstart av ACTH gel eller ingen behandling.

Etter første rekruttering vil påmeldingen begynne med et screeningbesøk for å avgjøre kvalifisering og innhente informert samtykke og samtykke. Randomisering og avvenning av alle andre medisiner for behandling av NS vil starte etter at remisjon er oppnådd for de med aktivt tilbakefall. Det vil være en 2 ukers overlapping av ACTH og gjeldende immundempende medisiner:

1. ACTH vil bli initiert 2 uker før ferdigstillelse av prednisonnedtrappingen for pasienter som får prednison på tidspunktet for samtykke.
2. ACTH vil bli initiert 2 uker før seponering av forebyggende medisiner som takrolimus, ciklosporin og mykofenolat.

Pasienter som er randomisert til ingen behandling, vil bli fulgt i opptil 6 måneder eller til sykdomsrelaps, avhengig av hva som inntreffer først. Pasienter som får tilbakefall innen 6 måneder vil få mulighet til å flytte til ACTH-behandlingsgruppen etter at remisjon er oppnådd ved bruk av konvensjonell kortikosteroidbehandling.

Pasienter randomisert til ACTH-behandling vil få ACTH i 12 måneder. I løpet av de andre 6 månedene vil ACTH-dosen reduseres til 50 % av startdosen. Resultatet av interesse er tilstedeværelsen av tilbakefall etter dosereduksjon. Oppfølging vil skje i løpet av 12 måneder av behandlingen, og også i 6 måneder etter fullført ACTH-behandling. Resultatet av interesse er prosentandelen av pasienter med tilbakefall i løpet av 6 måneder etter å ha fullført en 12-måneders kur med ACTH-behandling.

Det primære endepunktet for studien og som den statistiske kraften er basert på, er andelen pasienter som får tilbakefall i løpet av 6 måneder etter randomisering til enten ACTH eller ingen ACTH.

Vi antar at 6 måneders tilbakefallsraten for pasienter som ikke får behandling er 70 %. For å oppdage en 6 måneders tilbakefallsrate på 30 % for pasienter som får ACTH-gelen, vil vi randomisere 30 pasienter i hver arm ved å bruke en tosidig z-test med alfa=.05. Vår statistiske kraft til å oppdage en slik forskjell er 91 %, som forutsetter to midlertidige analyser på 50 % og 100 % av akkumulert informasjon. Det vil si at når 30 pasienter har 6 måneders tilbakefallsdata, vil vi gjennomføre den første interimsanalysen. Den siste vil bli fullført når vi har tilbakefallsdata på alle 60 pasientene. Tabellen nedenfor gir driftskarakteristikkene for et slikt design:

Antall pasienter med 6 måneders datagrense p-verdi 30 0,006 60 0,045

Ved å bruke metoden til Lan-DeMets, lister vi grense-p-verdien for denne sekvensielle designen. Derfor, etter vår første midlertidige titt, vil vi avvise nullhypotesen om like 6 måneders tilbakefallsrater mellom ACTH-gel og ingen behandling hvis teststatistikken vår gir en p-verdi < 0,006. I henhold til intent-to-treat-prinsippet skal pasienter analyseres i henhold til behandlingen de har blitt tildelt under randomiseringsprosedyren. Oddsforholdet for ACTH versus ingen ACTH, pluss Wald 95 % konfidensintervall, vil også bli beregnet.

Det primære endepunktet knyttet til spesifikt mål 2 er andelen tilbakefallsfrie pasienter i løpet av de første 6 månedene og de andre 6 månedene av behandling med ACTH. Dette vil inkludere pasienter som opprinnelig ble randomisert til ACTH og pasienter som mottar ACTH som redningsterapi etter deres første tilbakefall. Vi vil estimere 6 måneders og 12 måneders tilbakefallsfri rate ved å bruke metoden til Kaplan-Meier og sammenligne behandlinger med en log-rank test.

Det primære endepunktet knyttet til spesifikt mål 3 er andelen pasienter som har tilbakefall i løpet av 6 måneder etter fullføring av ett år med ACTH. Dette vil bli sammenlignet med andelen pasienter med tilbakefall i løpet av de første 6 månedene hos pasientene randomisert til ingen behandling ved bruk av en z-teststatistikk. Oddsforhold for ACTH vs ingen ACTH vil også bli beregnet.

Vi vil også sammenligne pasienter som randomisert etter sekundære endepunkter som total prednisoneksponering i 12 måneder, antall tilbakefall, kolesterol og endring i BMI med to prøve t-tester. Hvis normalitetsforutsetningene ikke holder, vil egnede ikke-parametriske metoder bli brukt.

Vekstdata samlet inn under studien vil bli oppsummert beskrivende for hver behandlingsgruppe på hvert tidspunkt. Basert på høydedata samlet inn under studien og publisert referansehøydeinformasjon, vil høydestandardavviksskåren (SDS, også kalt z-score) beregnes for hver pasient på hvert tidspunkt som:

(Høyde - gjennomsnittlig høyde for den alderskategorien) / SD for høyden for den alderskategorien.

Beskrivende statistikk for dette endepunktet vil bli presentert etter tidspunkt, og z-skårene vil tillate identifikasjon av potensielle uteliggere.

Behandlingsoppdrag og randomisering Behandlingsoppdrag vil bli stratifisert i henhold til klinisk senter. Behandlingsoppdragene vil bli generert av Data Coordinating Center (DCC) ved bruk av en pseudo-tilfeldig tallgenerator med tilfeldig permuterte blokker som vil bli brukt for å sikre balanse mellom antall forsøkspersoner som er tildelt hver behandling (ACTH eller ingen ACTH ). Før studien starter vil den institusjonelle forskningskoordinatoren ved hvert klinisk senter få utdelt et parti med 20 forseglede, sekvenserte, ugjennomsiktige konvolutter som inneholder behandlingsoppdraget og vil ha et unikt identifikasjonsnummer som består av det kliniske senterlaget.

Pasienter vil bli tildelt en av de to behandlingsarmene i forholdet 1:1.