Adrenocorticotropes Hormon (ACTH) für häufig rezidivierendes und steroidabhängiges nephrotisches Syndrom

Unsere Hypothesen lauten wie folgt:

Hypothese 1: ACTH-Gel ist bei der Remissionserhaltung bei Kindern mit häufig rezidivierendem oder steroidabhängigem nephrotischem Syndrom (NS) keiner Behandlung überlegen.

Hypothese 2: Rückfälle bei Kindern mit häufig rezidivierendem oder steroidabhängigem nephrotischem Syndrom, die ACTH-Gel erhalten, nehmen zu, wenn die Dosis von ACTH-Gel um 50 % reduziert wird.

Hypothese 3: ACTH-Gel wird den Prozentsatz von Kindern mit häufig rezidivierendem oder steroidabhängigem nephrotischem Syndrom erhöhen, die ohne Medikamente rezidivfrei bleiben.

Primäre Endpunkte:

Der primäre Endpunkt im Zusammenhang mit Hypothese 1 ist der Anteil der Patienten in jedem Arm mit einem Rückfall während der ersten 6 Behandlungsmonate.

Der primäre Endpunkt im Zusammenhang mit Hypothese 2 ist der Anteil der rezidivfreien Patienten während der ersten 6 Monate und der zweiten 6 Monate der Behandlung mit ACTH. Dies schließt Patienten ein, die ursprünglich für ACTH randomisiert wurden, und Patienten, die ACTH als Notfalltherapie nach ihrem anfänglichen Rückfall bei Patienten erhalten, die für keine Behandlung randomisiert wurden.

Der primäre Endpunkt im Zusammenhang mit Hypothese 3 ist der Anteil der Patienten, die innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer ACTH-Behandlung von einem Jahr Rückfälle erleiden. Dies wird mit dem Anteil der Patienten mit Rückfällen während der ersten 6 Monate bei den Patienten verglichen, die auf keine Behandlung randomisiert wurden.

Sekundäre Endpunkte:

Unsere sekundären Endpunkte sind die folgenden:

1. Die gesamte Prednison-Exposition über die ersten 12 Monate in den beiden Gruppen.
2. Die Anzahl der Schübe in den ersten 6 Monaten in den beiden Gruppen.
3. Die Veränderung des Body-Mass-Index (BMI), des Wertes der Standardabweichung der Körpergröße (SDS) und des Cholesterinspiegels während des Studienzeitraums für beide Gruppen Gel und keine Behandlung zur Vorbeugung von Schüben bei pädiatrischen Patienten mit häufig rezidivierendem oder steroidabhängigem nephrotischem Syndrom.

Die Patienten werden im Verhältnis 1:1 randomisiert entweder keiner Behandlung oder einer Behandlung mit ACTH-Gel zugeteilt. Das primäre Ergebnis ist das Vorhandensein eines Rückfalls innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Behandlung mit ACTH-Gel oder ohne Behandlung.

Nach der ersten Rekrutierung beginnt die Einschreibung mit einem Screening-Besuch, um die Eignung zu bestimmen und eine Einverständniserklärung und Zustimmung einzuholen. Die Randomisierung und Entwöhnung aller anderen Medikamente zur Behandlung von NS wird beginnen, nachdem bei Patienten mit aktivem Rückfall eine Remission erreicht wurde. Es wird eine 2-wöchige Überlappung von ACTH und aktuellen immunsuppressiven Medikamenten geben:

1. Bei Patienten, die zum Zeitpunkt der Einwilligung Prednison erhalten, wird ACTH 2 Wochen vor Abschluss des Prednison-Ausschleichens eingeleitet.
2. ACTH wird 2 Wochen vor dem Absetzen von vorbeugenden Medikamenten wie Tacrolimus, Cyclosporin und Mycophenolat eingeleitet.

Patienten, die randomisiert keine Behandlung erhalten, werden bis zu 6 Monate oder bis zum Rückfall der Krankheit nachbeobachtet, je nachdem, was zuerst eintritt. Patienten, die innerhalb von 6 Monaten einen Rückfall erleiden, haben die Möglichkeit, der ACTH-Behandlungsgruppe neu zugeordnet zu werden, nachdem eine Remission unter Verwendung einer konventionellen Kortikosteroidtherapie erreicht wurde.

Patienten, die für eine ACTH-Behandlung randomisiert wurden, erhalten ACTH für 12 Monate. Während der zweiten 6 Monate wird die ACTH-Dosis auf 50 % der Anfangsdosis reduziert. Das interessierende Ergebnis ist das Vorhandensein von Schüben nach Dosisreduktion. Die Nachsorge erfolgt während der 12-monatigen Therapie und auch für 6 Monate nach Abschluss der ACTH-Therapie. Das interessierende Ergebnis ist der Prozentsatz der Patienten mit Rückfällen in den 6 Monaten nach Abschluss einer 12-monatigen ACTH-Behandlung.

Der primäre Endpunkt der Studie, auf dem die statistische Aussagekraft basiert, ist der Anteil der Patienten, die innerhalb von 6 Monaten nach der Randomisierung auf entweder ACTH oder kein ACTH einen Rückfall erleiden.

Wir gehen davon aus, dass die 6-Monats-Rückfallrate bei Patienten, die keine Behandlung erhalten, 70 % beträgt. Um eine 6-Monats-Rückfallrate von 30 % bei Patienten zu erkennen, die das ACTH-Gel erhalten, werden wir 30 Patienten in jedem Arm unter Verwendung eines zweiseitigen z-Tests mit Alpha = 0,05 randomisieren. Unsere statistische Aussagekraft zur Erkennung eines solchen Unterschieds beträgt 91 %, was zwei Zwischenanalysen mit 50 % und 100 % der gesammelten Informationen voraussetzt. Das heißt, sobald 30 Patienten Rückfalldaten für 6 Monate haben, werden wir die erste Zwischenanalyse durchführen. Die letzte wird abgeschlossen sein, sobald wir Rückfalldaten von allen 60 Patienten haben. Die folgende Tabelle gibt die Betriebseigenschaften für eine solche Konstruktion an:

Anzahl der Patienten mit 6-Monats-Datengrenze p-Wert 30 0,006 60 0,045

Unter Verwendung der Methode von Lan-DeMets listen wir den Grenz-p-Wert für dieses sequentielle Design auf. Daher werden wir nach unserem ersten Zwischenblick die Nullhypothese gleicher Rückfallraten nach 6 Monaten zwischen ACTH-Gel und keiner Behandlung zurückweisen, wenn unsere Teststatistik einen p-Wert < 0,006 ergibt. Gemäß dem Intent-to-treat-Prinzip werden die Patienten gemäß der Behandlung analysiert, der sie während des Randomisierungsverfahrens zugewiesen wurden. Das Odds Ratio von ACTH gegenüber keinem ACTH plus das 95 %-Wald-Konfidenzintervall wird ebenfalls berechnet.

Der primäre Endpunkt in Bezug auf das spezifische Ziel 2 ist der Anteil der rückfallfreien Patienten während der ersten 6 Monate und der zweiten 6 Monate der Behandlung mit ACTH. Dazu gehören Patienten, die zunächst randomisiert ACTH erhalten, und Patienten, die ACTH als Notfalltherapie nach ihrem ersten Rückfall erhalten. Wir werden die 6-Monats- und 12-Monats-Rezidivrate mit der Methode von Kaplan-Meier schätzen und Behandlungen mit einem Log-Rank-Test vergleichen.

Der primäre Endpunkt in Bezug auf spezifisches Ziel 3 ist der Anteil der Patienten, die innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer ACTH-Behandlung von einem Jahr Rückfälle erleiden. Dies wird anhand einer z-Test-Statistik mit dem Anteil der Patienten mit Rückfällen während der ersten 6 Monate bei den Patienten verglichen, die auf keine Behandlung randomisiert wurden. Odds Ratios von ACTH vs. kein ACTH werden ebenfalls berechnet.

Wir werden auch randomisierte Patienten nach sekundären Endpunkten wie der gesamten Prednison-Exposition in 12 Monaten, der Anzahl der Schübe, dem Cholesterinspiegel und der Veränderung des BMI mit zwei Stichproben-t-Tests vergleichen. Wenn Normalitätsannahmen nicht gelten, werden geeignete nichtparametrische Methoden verwendet.

Während der Studie gesammelte Wachstumsdaten werden für jede Behandlungsgruppe zu jedem Zeitpunkt deskriptiv zusammengefasst. Basierend auf den während der Studie gesammelten Größendaten und den veröffentlichten Informationen zur Referenzgröße wird die Standardabweichung der Körpergröße (SDS, auch Z-Score genannt) für jeden Patienten zu jedem Zeitpunkt wie folgt berechnet:

(Körpergröße – mittlere Körpergröße für diese Alterskategorie) / SD der Körpergröße für diese Alterskategorie.

Deskriptive Statistiken dieses Endpunkts werden nach Zeitpunkt präsentiert, und die Z-Scores ermöglichen die Identifizierung potenzieller Ausreißer.

Behandlungszuweisung und Randomisierung Behandlungszuweisungen werden nach klinischem Zentrum stratifiziert. Die Behandlungszuweisungen werden vom Data Coordinating Center (DCC) unter Verwendung eines Pseudo-Zufallszahlengenerators mit zufällig permutierten Blöcken generiert, die verwendet werden, um ein Gleichgewicht zwischen der Anzahl der jeder Behandlung zugewiesenen Probanden (ACTH oder kein ACTH ). Vor Beginn der Studie erhält der institutionelle Forschungskoordinator an jedem klinischen Zentrum eine Charge von 20 versiegelten, sequenzierten, undurchsichtigen Umschlägen, die den Behandlungsauftrag enthalten und eine eindeutige Identifikationsnummer haben, die aus der Schicht des klinischen Zentrums besteht.

Die Patienten werden im Verhältnis 1:1 einem der beiden Behandlungsarme zugeordnet.