Neurale ændringer af træning: en funktionel MR-undersøgelse

Psykiske lidelser er en væsentlig årsag til langvarig funktionsnedsættelse og er en direkte årsag til dødelighed, hvor ca. 800.000 personer dør af selvmord hvert år på verdensplan - en stor del af dem stammer fra svær depressiv lidelse (MDD). Viden om MDD er udvidet i de senere år ved at opdage, at neuroplasticitet kan spille en central rolle i sygdommens patofysiologi. Neuroplasticitet refererer i denne sammenhæng til hjernens evne til at ændre sig og kan således være forudsætningen for at opbygge strategier mod psykiske lidelser.

De bedst karakteriserede og mest undersøgte eksempler på neuroplasticitet er de molekylære og cellulære tilpasninger, der ligger til grund for læring og træning. Motion forbedrer kognition, har antidepressive virkninger og viste sig også at have positive effekter på hjernestrukturen målt med magnetisk resonansbilleddannelse (MRI). Yderligere viser forskning hos ældre voksne, at øget aerob kondition kan være neurobeskyttende og kan forbedre hjernens struktur og funktion. Forøgelse af gråstofvolumen i parietale og frontale hjerneregioner og tilsvarende stigninger i diffusivitet i hvide stoffibre blev set så tidligt som efter 2 ugers træning af en balanceringsopgave.

På den anden side fandt eksperimentelle undersøgelser, at stress og kronisk eksponering for høje niveauer af glukokortikoider fører til depressive-lignende tilstande. Disse tilstande blev ledsaget af atrofi og tab af neuroner i den voksne hippocampus, som er en tindingelappens hjerneregion involveret i indlæring, hukommelse og humørregulering. Hippocampus skade, som følge af overdreven eksponering af hjernen for glukokortikoider, fører til svækket feedback-hæmning af hypothalamus-hypofyse-binyre (HPA) aksen af ​​glukokortikoider, hvilket forårsager uhæmmet frigivelse af aksen - "Glucocorticoid Cascade Hypothesis". Langvarig stress eller en overdreven allostatisk belastning er således skadelig og er sandsynligvis vigtig i de processer, der medierer demens. Effektive stressreaktioner er nødvendige for at klare ændringer i miljøet, og en evne til at afslutte stressreaktionen er af central betydning for tilbagevenden til homeostase. Personer med depression har relativt høj kortisolsekretorisk tonus med afstumpede daglige sekretoriske mønstre for kortisolsekretion, hvilket afspejler dårlig regulatorisk feedback i hippocampus. Højere kortisol-stressreaktioner på opvågning (CAR) findes omvendt hos dem, der er kronisk stressede, deprimerede eller remitterede fra depression eller bipolar lidelse, og hos unge, som senere vil udvikle depression.

Interessant nok fandt forskerne, at strukturelle ændringer af hippocampus, en hjerneregion involveret i hukommelse og følelsesregulering, bliver mere udtalt, når en patient med depression udvikler et kronisk sygdomsforløb. For nylig opdagede de, at hippocampus volumen fra patienter med MDD, som også bærer en genetisk risiko-allel (SLC6A4, 5-HTTLPR), var mindre, når de havde en historie med følelsesmæssig omsorgssvigt sammenlignet med patienter, der kun havde den genetiske eller den følelsesmæssige omsorgssvigt risikofaktor separat. I forbindelse med neuroimaging er diffusion tensor imaging (DTI), som er et væsentligt skridt fremad for at karakterisere mikrostrukturelle ændringer eller forskelle, meget interessant. Ved hjælp af diffusionsbilleddannelse med høj vinkelopløsning fandt forskerne, at upåvirkede raske førstegradsslægtninge til patienter med MDD med stærkere fiberforbindelser mellem præfrontale og temporoparietale hjerneregioner klarede forekomster af modgang i tidligt liv uden senere at udvikle depression, hvilket tyder på, at modstandskraft kan være forbundet med stærkere forbindelser. Denne forskningslinje tyder på, at strukturelle og funktionelle hjerneændringer allerede er der før sygdommens manifestation, og at disse ændringer synes at være relateret til individernes sårbarhed.

Forebyggelse af disse hjerneændringer, normalisering af stressfunktionerne og øget modstandskraft hos individer er således en stor udfordring for fremtiden for at forebygge større stressrelaterede psykiske lidelser. Hjernens evne til at tilpasse sig antyder, at det måske er muligt at øge modstandskraften for at beskytte et individ mod at blive deprimeret. Ud over træning og læring har kognitiv adfærdsterapi (CBT) og remedieringsprogrammer vist sig at have effekter på hjernens struktur og funktion hos patienter med manifeste lidelser som depression eller skizofreni, og især kombinationen af ​​CBT med træning og læring kan resultere i de fleste fremtrædende resultater. Neuroplastiske hjerneændringer er blevet rapporteret med CBT. For eksempel resulterede adfærdsaktiveringsterapi for depression, en psykoterapimodalitet designet til at øge engagementet med positive stimuli og reducere undgåelsesadfærd, i nedsatte aktiveringer i præfrontale strukturer, herunder paracingulate gyrus, højre orbitofrontale cortex og højre frontal pol, mens symptomer af depression forbedret. Forhøjet amygdala-hippocampus aktivitet faldt og reduceret ACC aktivitet steg under 16 ugers CBT hos 16 patienter med MDD. En nylig gennemgang fremhæver virkningerne af kort arbejdshukommelsestræning på tværs af forskellige undersøgelser af hjerneaktivering i flere regioner, herunder den dorsolaterale præfrontale cortex, parietale cortex og occipital cortex. Interessant nok har cykling vist sig at øge volumen af ​​hippocampus hos både patienter med skizofreni og raske sammenligningspersoner uden nogen ændring i den ikke-motionerende gruppe af patienter. Dette tyder på, at CBT og træning kan have en indvirkning på genopretningen af ​​hjernesystemet fra tilstande som skizofreni og MDD.

Effekter af et modstandsdygtighedsprogram er aldrig blevet undersøgt med neuroimaging, selvom det ville være muligt at opnå information om strukturen af ​​de hvide stof fiberbundter, der forbinder visse hjerneregioner. Psykologiske konstruktioner, der fremmer modstandskraft - evnen til at klare stressende situationer - omfatter engagement, tålmodighed, optimisme og selvværd, foruden evnen til at modulere følelser og udvikle adaptiv social adfærd. Disse træk implicerer hjernens kognitive-emotionelle samspil, som synes at være en kritisk determinant for fremkomsten af ​​patologiske snarere end modstandsdygtige fænotyper. Det kognitive-emotionelle samspil og dets funktionelle hjerneforbindelser kan studeres ved hjælp af funktionel MR. Interessant nok er det ved hjælp af funktionel MR blevet vist, at der er en skævhed mellem følelsesmæssig og kognitiv behandling hos patienter med MDD.

Mål:

Formålet med det nuværende forslag er at gennemføre et 20 ugers varigt omfattende resiliens-program med henblik på at stimulere robustheden hos en rask upåvirket befolkning, der er udsat for normal daglig arbejdsbelastning på hospitalet. Forskerne vil måle effektiviteten af ​​dette program ved at undersøge adfærdsmæssige, daglige kortisolsekretionsrytmer og stressresponser, mikrostrukturelle såvel som funktionelle neurale ændringer.

Hypoteser:

Programmet "Resilience" stimulerer modstandskraften angivet ved

1. forbedret humørstabilitet, bedre søvnkvalitet og højere livskvalitet
2. stigning i volumen af ​​hippocampus og anterior cingulate cortex
3. øget funktionel forbindelse mellem frontale og limbiske hjerneregioner.
4. stigning i fraktioneret anisotropi (FA), som er et mål for funktionen af ​​hvide stoffibre mellem limbiske og frontale hjerneregioner.
5. øget gradient af den daglige sekretion i cortisol; og fald i stressreaktioner som målt ved cortisol-opvågningsreaktionen

Metoder og materialer Deltagere Fyrre raske frivillige, f.eks. fra Adelaide og Meath Hospital, Dublin (AMiNCH) personale, vil blive rekrutteret. De vil ikke have nogen historie med neurologiske, mentale (akse I og akse II) eller kroniske indre sygdomme. Yderligere eksklusionskriterier for alle deltagere vil være en tidligere hovedskade med bevidsthedstab. Desuden vil de ikke være medlemmer af fitnessklubber eller engagere sig i intensive daglige aktiviteter. De 40 raske frivillige vil blive randomiseret til et 20 ugers "resiliens"-program, 45 minutters træning to gange om ugen under opsyn af en fysioterapeut samt 2 hjemmesessioner; eller til en kontrolgruppe uden dette program, og yderligere to sessioner af 45-minutters træning/jogging vil blive gennemført hver uge. Kliniske vurderinger vil blive udført ugentligt. Neuroimaging og spytkortisol-opvågningstest vil blive udført ved baseline og efter 20 uger for både resiliens-programgruppen (N=20) og kontrolgruppen (N=20).

Kliniske vurderinger NEO-FFI personlighedsspørgeskemaet og det strukturerede kliniske interview for DSM-lidelser (SCID)-I og II vil blive udført indledningsvis for at udelukke og historie med eller nuværende psykiatrisk lidelse. Humør vil blive vurderet ved hjælp af Hamilton Depression Rating Scale (HDRS), Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A) og Beck Depression Inventory (BDI) ved baseline og derefter hver anden uge. Desuden vil aktuelle livsstressfaktorer blive evalueret i et interview udført ifølge Keller et al. på ugebasis; Livskvalitet (Study-Short Form 36-Item Health Survey (SF-36, QoL-Bref) og Pittsburghs søvnkvalitetsindeks (PSQI), vil også blive udført hver anden uge. Stress i det tidlige liv vil blive vurderet ved hjælp af barndomstraumespørgeskemaet (CTQ). NEO-FFI personlighedsspørgeskemaet og SCID-I og II vil også blive udført ved inklusion én gang. Handedness vil blive bestemt af Edinburghs opgørelse.

Neuroimaging teknikker MR-billeder vil blive taget med en 3.0 Tesla MRI (Phillips Achieva), placeret i Trinity College Institute of Neuroscience (TCIN). MR vil blive udført ved hjælp af en 60 minutters billedprotokol.

Diffusion Tensor Imaging (DTI): In vivo DTI vil blive erhvervet ved hjælp af en single-shot echo-planar imaging (EPI) sekvens med SENSE parallel billeddannelsesskema (SENSivitiy Encoding). Diffusionsvægtningen vil blive kodet i 61 uafhængige retninger. Efter forbehandling i programmet ExploreDTI, traktografi med ExploreDTI og traktatbaseret rumlig statistik ved hjælp af TBSS (www.fmrib.ox.ac.uk/fsl/tbss/index.html, FSL) vil blive gennemført. Vi har erfaring med at bruge denne teknik og udføre analyserne (25).

Funktionel MR: For at identificere funktionelle ændringer i følelsesreguleringssystemet vil vi anvende et fMRI-paradigme. Vi vil bruge en Echo Planar Imaging (EPI), T2*-vægtet gradient-ekko-billeddannelse til at visualisere BOLD kontrast (TR 2000 ms, TE 30 ms, flip-vinkel på 90°, matrix 80 x 80, FOV 224 x 224 x 150 mm , opløsning: 3,5 x 3,5 mm, skivetykkelse: 3,5 mm). En kognitiv-emotionel hæmningsopgave, som er veletableret i vores laboratorium, vil blive brugt. Deltagerne vil blive bedt om at behandle visuelle følelsesmæssige stimuli enten på følelsesmæssig eller kognitiv måde. Denne opgave er valgt specifikt, fordi den er kendt for at fremkalde aktivitet i præfrontal cortex, amygdala, gyrus cinguli, orbitofrontal cortex, regioner impliceret i patofysiologien af ​​MDD. SPM8-baseret standardanalyse, funktionel forbindelsesanalyse (33) og psyko-fysiologisk interaktion (PPI) analyse vil blive udført.

Strukturelle teknikker: Derudover er målet at spore eventuelle strukturelle ændringer og at bekræfte og udvide de seneste resultater på dette område. Derfor vil alle forsøgspersoner blive scannet med en T1-vægtet 3D-MPRAGE-sekvens (gentagelsestid, 8,5 ms; ekkotid, 3,5 ms; samlet optagelsestid, 7 min. 30 sekunder; antal optagelser, 1; synsfelt, 250 x 256 x 160 mm; opløsning: 0,86x0,86x0,86 mm). Region af interesse (ROI) analyse af hippocampus og amygdala samt optimeret voxel-baseret morfometri (VBM) vil blive brugt til dataanalyse som tidligere udført i vores laboratorium.

Spytkortisolprøver Disse vil blive indsamlet af deltagende forsøgspersoner på to på hinanden følgende ugedage eller arbejdsdage. Forsøgspersoner spytter ind i et lille plastikrør ved opvågning og 30, 45, 60 og 90 minutter senere; og om aftenen (12 timer efter opvågning) og lige før du går i seng. Prøverne kan opbevares af deltagerne i et husholdningskøleskab og sendes i batch i en klargjort kuvert til forskningscentret.

Beregning af stikprøvestørrelse Forskerne har tidligere udført en række longitudinelle billeddiagnostiske undersøgelser. Baseret på disse erfaringer burde 20 forsøgspersoner i hver gruppe være mere end tilstrækkeligt til at opnå signifikante effekter, hvor signalændringer i størrelsesordenen 0,2 % til 0,3 % typisk findes i kognitive-emotionelle opgaver eller mindst 5 % mikrostrukturelle ændringer bør findes. i strukturel MR eller DTI. Med 20 forsøgspersoner burde virkningerne således kunne påvises.