Alterações neurais do exercício: um estudo de ressonância magnética funcional

Os transtornos mentais são uma das principais causas de incapacidade de longo prazo e são uma causa direta de mortalidade, com aproximadamente 800.000 indivíduos morrendo de suicídio todos os anos em todo o mundo - uma alta proporção deles surge do transtorno depressivo maior (MDD). O conhecimento do MDD se expandiu nos últimos anos, detectando que a neuroplasticidade pode desempenhar um papel central na fisiopatologia da doença. A neuroplasticidade, neste contexto, refere-se à capacidade de mudança do cérebro e, portanto, pode ser o pressuposto para a construção de estratégias contra os transtornos mentais.

Os exemplos mais bem caracterizados e estudados de neuroplasticidade são as adaptações moleculares e celulares subjacentes ao aprendizado e ao exercício. O exercício melhora a cognição, tem efeitos antidepressivos e também tem efeitos positivos na estrutura do cérebro, conforme medido com ressonância magnética (MRI). Além disso, pesquisas em adultos mais velhos indicam que o aumento da aptidão aeróbica pode ser neuroprotetor e pode melhorar a estrutura e função cerebral. O aumento do volume da substância cinzenta nas regiões parietal e frontal do cérebro e aumentos correspondentes da difusividade nas fibras da substância branca foram observados logo após 2 semanas de treinamento de uma tarefa de equilíbrio.

Por outro lado, estudos experimentais descobriram que o estresse e a exposição crônica a altos níveis de glicocorticóides levam a estados do tipo depressivo. Esses estados foram acompanhados por atrofia e perda de neurônios no hipocampo adulto, uma região cerebral do lobo temporal envolvida na aprendizagem, memória e regulação do humor. Danos no hipocampo, resultantes da exposição excessiva do cérebro aos glicocorticóides, levam à inibição por retroalimentação prejudicada do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) pelos glicocorticóides, causando liberação desenfreada do eixo - a "hipótese da cascata de glicocorticóides". O estresse prolongado, ou um excesso de carga alostática, é prejudicial e provavelmente importante nos processos mediadores das demências. Respostas eficientes ao estresse são necessárias para lidar com as mudanças no ambiente e a capacidade de encerrar a resposta ao estresse é de importância central no retorno à homeostase. Indivíduos com depressão têm tônus ​​secretório de cortisol relativamente alto, com padrões secretores diurnos atenuados de secreção de cortisol, refletindo feedback regulatório deficiente no hipocampo. Respostas de estresse ao despertar (CAR) mais altas de cortisol, por outro lado, são encontradas naqueles que estão cronicamente estressados, deprimidos ou em remissão de depressão ou transtorno bipolar, e em adolescentes que mais tarde desenvolverão depressão.

Curiosamente, os pesquisadores descobriram que as mudanças estruturais do hipocampo, uma região do cérebro envolvida na regulação da memória e emoção, tornam-se mais pronunciadas quando um paciente com depressão desenvolve um curso de doença crônica. Recentemente, eles detectaram que os volumes do hipocampo de pacientes com TDM, que carregam também um alelo de risco genético (SLC6A4, 5-HTTLPR), eram menores quando tinham um histórico de negligência emocional em comparação com pacientes que tinham apenas a negligência genética ou emocional fator de risco separadamente. No contexto da neuroimagem, a imagem por tensor de difusão (DTI), que é um avanço significativo para a caracterização de alterações ou diferenças microestruturais, é altamente interessante. Usando imagens de difusão de alta resolução angular, os pesquisadores descobriram que parentes de primeiro grau saudáveis ​​não afetados de pacientes com TDM com conexões de fibra mais fortes entre as regiões cerebrais pré-frontal e temporo-parietal administraram incidências de adversidades no início da vida sem desenvolver depressão posteriormente, sugerindo que a resiliência pode estar associada a conexões. Essa linha de pesquisa sugere que as alterações cerebrais estruturais e funcionais já estão presentes antes da manifestação da doença e que essas alterações parecem estar relacionadas à vulnerabilidade dos indivíduos.

Assim, prevenir essas alterações cerebrais, normalizar as funções do estresse e aumentar a resiliência dos indivíduos é um grande desafio para o futuro, a fim de prevenir os principais transtornos mentais relacionados ao estresse. A capacidade do cérebro de se adaptar sugere que pode ser possível aumentar a resiliência para evitar que um indivíduo fique deprimido. Além do exercício e do aprendizado, a terapia cognitivo-comportamental (TCC) e os programas de remediação demonstraram ter efeitos sobre a estrutura e a função do cérebro em pacientes com distúrbios manifestos como depressão ou esquizofrenia e, especialmente, a combinação de TCC com exercícios e aprendizado pode resultar na maioria resultados proeminentes. Alterações cerebrais neuroplásticas foram relatadas com TCC. Por exemplo, a terapia de ativação comportamental para depressão, uma modalidade de psicoterapia projetada para aumentar o envolvimento com estímulos positivos e reduzir os comportamentos de evitação, resultou em ativações reduzidas em estruturas pré-frontais, incluindo o giro paracingulado, o córtex orbitofrontal direito e o pólo frontal direito, enquanto os sintomas de depressão melhorou. A atividade elevada da amígdala-hipocampo diminuiu e a atividade reduzida do ACC aumentou durante 16 semanas de TCC em 16 pacientes com TDM. Uma revisão recente destaca os efeitos do treinamento breve da memória de trabalho em diferentes estudos sobre a ativação cerebral em várias regiões, incluindo o córtex pré-frontal dorsolateral, o córtex parietal e o córtex occipital. Curiosamente, foi demonstrado que o ciclismo aumenta o volume do hipocampo em pacientes com esquizofrenia e em indivíduos de comparação saudáveis, sem alteração no grupo de pacientes sem exercícios. Isso sugere que a TCC e o exercício podem ter um impacto na recuperação do sistema cerebral de condições como esquizofrenia e MDD.

Os efeitos de um programa de resiliência nunca foram investigados com neuroimagem, embora fosse possível obter informações sobre a estrutura dos feixes de fibras da substância branca que conectam certas regiões do cérebro. Os construtos psicológicos que promovem a resiliência - capacidade de lidar com situações estressantes - incluem comprometimento, paciência, otimismo e autoestima, além da capacidade de modular emoções e desenvolver comportamentos sociais adaptativos. Essas características implicam na interação cognitivo-emocional do cérebro, que parece ser um determinante crítico do surgimento de fenótipos patológicos em vez de fenótipos resilientes. A interação cognitivo-emocional e sua conectividade cerebral funcional podem ser estudadas usando ressonância magnética funcional. Curiosamente, usando ressonância magnética funcional, foi demonstrado que existe um viés entre o processamento emocional e cognitivo em pacientes com TDM.

Mira:

O objetivo da presente proposta é realizar um extenso programa de resiliência com duração de 20 semanas, a fim de estimular a resiliência em uma população saudável e não afetada exposta ao estresse normal do trabalho diário no hospital. Os investigadores medirão a eficácia deste programa examinando os ritmos comportamentais e diurnos de secreção de cortisol e as respostas ao estresse, bem como as alterações neurais funcionais e microestruturais.

Hipóteses:

O programa "Resiliência" estimula a resiliência indicada por

1. melhor estabilidade de humor, melhor qualidade de sono e maior qualidade de vida
2. aumento dos volumes hipocampal e do córtex cingulado anterior
3. aumento da conectividade funcional entre regiões cerebrais frontais e límbicas.
4. aumento da anisotropia fracional (AF), que é uma medida do funcionamento das fibras da substância branca, entre as regiões límbica e frontal do cérebro.
5. aumento do gradiente da secreção diurna de cortisol; e diminuição nas respostas ao estresse, conforme medido pela resposta de despertar do cortisol

Métodos e Materiais Participantes Quarenta voluntários saudáveis, e. da equipe do Adelaide and Meath Hospital, Dublin (AMiNCH), serão recrutados. Eles não terão histórico de doenças neurológicas, mentais (eixo I e eixo II) ou internas crônicas. Outros critérios de exclusão para todos os participantes serão um traumatismo craniano anterior com perda de consciência. Além disso, eles não serão membros de academias de ginástica ou se envolverão em atividades intensivas do dia a dia. Os 40 voluntários saudáveis ​​serão randomizados para um programa de "resiliência" de 20 semanas, 45 minutos de exercícios duas vezes por semana sob a supervisão de um fisioterapeuta, bem como 2 sessões domiciliares; ou a um grupo de controle sem este programa, e mais duas sessões de exercício/corrida de 45 minutos serão concluídas a cada semana. As avaliações clínicas serão feitas semanalmente. Testes de neuroimagem e despertar do cortisol salivar serão realizados no início e após 20 semanas tanto para o grupo do programa de resiliência (N=20) quanto para o grupo controle (N=20).

Avaliações clínicas O questionário de personalidade NEO-FFI e a entrevista clínica estruturada para transtornos do DSM (SCID)-I e II serão realizados inicialmente para excluir um histórico ou transtorno psiquiátrico atual. O humor será avaliado usando a Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton (HDRS), a Escala de Avaliação de Ansiedade de Hamilton (HAM-A) e o Inventário de Depressão de Beck (BDI) na linha de base e depois quinzenalmente. Além disso, os estressores da vida atual serão avaliados em uma entrevista realizada de acordo com Keller et al. semanalmente; A qualidade de vida (Study-Short Form 36-Item Health Survey (SF-36, QoL-Bref) e o índice de qualidade do sono de Pittsburgh (PSQI) também serão realizados quinzenalmente. O estresse precoce da vida será avaliado por meio do questionário de trauma na infância (CTQ). O questionário de personalidade NEO-FFI e SCID-I e II também serão realizados na inclusão uma vez. A lateralidade será determinada pelo inventário de Edimburgo.

Técnicas de neuroimagem As imagens de ressonância magnética serão obtidas com um aparelho de ressonância magnética Tesla 3.0 (Phillips Achieva), localizado no Trinity College Institute of Neuroscience (TCIN). A ressonância magnética será realizada usando um protocolo de imagem de 60 minutos.

Diffusion Tensor Imaging (DTI): O DTI in vivo será adquirido usando uma sequência de imagem ecoplanar (EPI) de disparo único com esquema de imagem paralela SENSE (codificação SENSivitiy). A ponderação da difusão será codificada em 61 direções independentes. Após pré-processamento no programa ExploreDTI, tractografia com ExploreDTI e estatísticas espaciais baseadas em trato usando TBSS (www.fmrib.ox.ac.uk/fsl/tbss/index.html, FSL) será realizado. Temos experiência no uso dessas técnicas e na realização das análises (25).

Ressonância magnética funcional: Para identificar alterações funcionais no sistema de regulação emocional, vamos aplicar um paradigma fMRI. Usaremos um Echo Planar Imaging (EPI), imagem gradiente-eco ponderada em T2* para visualizar o contraste BOLD (TR 2000 ms, TE 30 ms, ângulo de inclinação de 90°, matriz 80 x 80, FOV 224 x 224 x 150 mm , resolução: 3,5 x 3,5 mm, espessura do corte: 3,5 mm). Será utilizada uma tarefa de inibição cognitivo-emocional, já bem estabelecida em nosso laboratório. Os participantes serão solicitados a processar estímulos emocionais visuais de maneira emocional ou cognitiva. Essa tarefa é escolhida especificamente porque é conhecida por provocar atividade no córtex pré-frontal, amígdala, giro do cíngulo, córtex orbitofrontal, regiões implicadas na fisiopatologia do TDM. Análise padrão baseada em SPM8, análise de conectividade funcional (33) e análise de interação psicofisiológica (PPI) serão feitas.

Técnicas estruturais: Além disso, o objetivo é rastrear quaisquer mudanças estruturais e confirmar, bem como ampliar descobertas recentes nesta área. Portanto, todos os indivíduos serão escaneados com uma sequência 3D-MPRAGE ponderada em T1 (tempo de repetição, 8,5 ms; tempo de eco, 3,5 ms; tempo total de aquisição, 7 min 30 seg; número de aquisições, 1; campo de visão, 250 x 256 x 160 mm; resolução: 0,86 x 0,86 x 0,86 milímetros). A análise da região de interesse (ROI) do hipocampo e da amígdala, bem como a morfometria baseada em voxel otimizada (VBM), serão usadas para análise de dados, conforme feito anteriormente em nosso laboratório.

Amostras de cortisol salivar Serão coletadas pelos sujeitos participantes em dois dias úteis sucessivos. Os indivíduos cuspiram em um pequeno tubo de plástico ao acordar e 30, 45, 60 e 90 minutos depois; e à noite (12h após acordar) e pouco antes de dormir. As amostras podem ser armazenadas pelos participantes em uma geladeira doméstica e enviadas em lote em um envelope preparado para o centro de pesquisa.

Cálculo do tamanho da amostra Os investigadores conduziram anteriormente uma série de estudos de imagem longitudinais. Com base nessas experiências, 20 indivíduos em cada grupo devem ser mais do que suficientes para obter efeitos significativos, onde alterações de sinal da ordem de 0,2% a 0,3% são normalmente encontradas em tarefas cognitivo-emocionais ou pelo menos 5% de alterações microestruturais devem ser encontradas em ressonância magnética estrutural ou DTI. Assim, com 20 indivíduos, os efeitos devem ser detectáveis.