Harjoituksen hermomuutokset: toiminnallinen MRI-tutkimus

Mielenterveyden häiriöt ovat suurin syy pitkäaikaiseen vammaisuuteen ja suora syy kuolleisuuteen, ja noin 800 000 ihmistä kuolee vuosittain itsemurhaan maailmanlaajuisesti – suuri osa heistä johtuu vakavasta masennushäiriöstä (MDD). MDD:n tuntemus on laajentunut viime vuosina havaitsemalla, että neuroplastisuudella voi olla keskeinen rooli taudin patofysiologiassa. Neuroplastisuus viittaa tässä yhteydessä aivojen kykyyn muuttua ja saattaa siten olla edellytys strategioiden rakentamiselle mielenterveyshäiriöitä vastaan.

Parhaiten luonnehditut ja tutkituimmat esimerkit neuroplastisuudesta ovat oppimisen ja harjoittelun taustalla olevat molekyyli- ja solusopeutumiset. Liikunta parantaa kognitiokykyä, sillä on masennusta estäviä vaikutuksia, ja sillä on myös positiivisia vaikutuksia aivojen rakenteeseen magneettikuvauksella (MRI) mitattuna. Lisäksi iäkkäillä aikuisilla tehdyt tutkimukset osoittavat, että lisääntynyt aerobinen kunto voi olla hermoja suojaava ja voi parantaa aivojen rakennetta ja toimintaa. Harmaan aineen tilavuuden kasvu parietaali- ja etuaivojen alueilla ja vastaava diffuusion lisääntyminen valkoisen aineen kuiduissa havaittiin jo 2 viikon tasapainotustehtävän harjoittelun jälkeen.

Toisaalta kokeellisissa tutkimuksissa havaittiin, että stressi ja krooninen altistuminen korkeille glukokortikoidipitoisuuksille johtavat masennuksen kaltaisiin tiloihin. Näihin tiloihin liittyi surkastuminen ja hermosolujen menetys aikuisen aivotursossa, joka on aivolohkon ohimolohko, joka osallistuu oppimiseen, muistiin ja mielialan säätelyyn. Hippokampuksen vaurio, joka johtuu aivojen liiallisesta altistumisesta glukokortikoideille, johtaa heikentyneeseen hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisen (HPA) akselin takaisinkytkennän estoon glukokortikoideilla, mikä aiheuttaa akselin rajoittamattoman vapautumisen - "glukokortikoidikaskadihypoteesin". Pitkittynyt stressi tai liiallinen allostaattinen kuormitus on siten haitallista ja luultavasti tärkeä dementiaa välittävissä prosesseissa. Tehokkaat stressivasteet ovat välttämättömiä ympäristön muutoksien selvittämiseksi, ja kyky lopettaa stressireaktio on keskeinen merkitys homeostaasiin palaamisessa. Masennuksesta kärsivillä henkilöillä on suhteellisen korkea kortisolin eritysääni, ja kortisolin eritys on tylsistynyt vuorokaudessa, mikä heijastaa huonoa säätelypalautetta hippokampuksessa. Korkeammat kortisolistressivasteet heräämiseen (CAR) päinvastoin löytyvät kroonisesti stressaantuneista, masentuneista tai masennuksesta tai kaksisuuntaisesta mielialahäiriöstä poistuneilla ja nuorilla, joille myöhemmin kehittyy masennus.

Mielenkiintoista on, että tutkijat havaitsivat, että aivotursoalueen, muistin ja tunteiden säätelyyn osallistuvan aivoalueen, rakenteelliset muutokset korostuvat, kun masennuspotilaalle kehittyy krooninen sairaus. Äskettäin he havaitsivat, että MDD-potilailla, joilla on myös geneettinen riskialleeli (SLC6A4, 5-HTTLPR), oli pienempi aivotursotilavuus, kun heillä oli ollut emotionaalista laiminlyöntiä verrattuna potilaisiin, joilla oli vain geneettinen tai emotionaalinen laiminlyönti. riskitekijä erikseen. Neurokuvantamisen yhteydessä diffuusiotensorikuvaus (DTI), joka on merkittävä edistysaskel mikrorakenteen muutosten tai erojen karakterisoinnissa, on erittäin mielenkiintoinen. Korkean kulmaresoluution diffuusiokuvauksen avulla tutkijat havaitsivat, että MDD-potilaiden terveet ensimmäisen asteen sukulaiset, joilla oli vahvemmat kuituyhteydet prefrontaalisten ja temporo-parietaalisten aivojen alueiden välillä, selviytyivät varhaisen elämän vastoinkäymisistä ilman myöhemmin kehittyneitä masennusta, mikä viittaa siihen, että resilienssi saattaa liittyä vahvempaan. yhteyksiä. Tämä tutkimuslinja viittaa siihen, että aivoissa on rakenteellisia ja toiminnallisia muutoksia jo ennen taudin ilmenemistä ja että nämä muutokset näyttävät liittyvän yksilöiden haavoittuvuuteen.

Näin ollen näiden aivomuutosten ehkäiseminen, stressitoimintojen normalisointi ja yksilöiden resilienssin lisääminen on suuri haaste tulevaisuudelle, jotta voidaan ehkäistä suuria stressiin liittyviä mielenterveyshäiriöitä. Aivojen sopeutumiskyky viittaa siihen, että voisi olla mahdollista lisätä resilienssiä yksilön suojelemiseksi masentumiselta. Harjoittelun ja oppimisen lisäksi kognitiivisen käyttäytymisterapian (CBT) ja kuntoutusohjelmien on osoitettu vaikuttavan aivojen rakenteeseen ja toimintaan potilailla, joilla on ilmeisiä häiriöitä, kuten masennusta tai skitsofreniaa, ja erityisesti CBT:n yhdistelmä harjoituksen ja oppimisen kanssa saattaa johtaa useimpiin näkyviä tuloksia. Neuroplastisia aivomuutoksia on raportoitu CBT:n yhteydessä. Esimerkiksi masennuksen käyttäytymisaktivaatioterapia, psykoterapiamuoto, joka on suunniteltu lisäämään sitoutumista positiivisiin ärsykkeisiin ja vähentämään välttämiskäyttäytymistä, johti aktivaatioiden vähenemiseen eturintamarakenteissa, mukaan lukien paracingulate gyrus, oikea orbitofrontaalinen aivokuori ja oikea etunapa, kun taas oireita masennus parani. Kohonnut amygdala-hippokampuksen aktiivisuus väheni ja vähentynyt ACC-aktiivisuus lisääntyi 16 viikon CBT:n aikana 16 potilaalla, joilla oli MDD. Tuore katsaus korostaa lyhyen työmuistin harjoittelun vaikutuksia eri tutkimuksissa aivojen aktivaatioon useilla alueilla, mukaan lukien dorsolateraalinen prefrontaalinen aivokuori, parietaalinen aivokuori ja takaraivokuori. Mielenkiintoista on, että pyöräilyn on osoitettu lisäävän hippokampuksen tilavuutta sekä skitsofreniapotilailla että terveillä vertailukohteilla, mutta ei-harjoittelupotilaiden ryhmässä ei ole tapahtunut muutoksia. Tämä viittaa siihen, että CBT ja liikunta voivat vaikuttaa aivojärjestelmän palautumiseen skitsofrenian ja MDD:n kaltaisista tiloista.

Resilienssiohjelman vaikutuksia ei ole koskaan tutkittu neurokuvannuksella, vaikka olisi mahdollista saada tietoa tiettyjä aivoalueita yhdistävien valkoisen aineen kuitukimppujen rakenteesta. Resilienssiä – kykyä selviytyä stressaavista tilanteista – edistäviä psykologisia rakenteita ovat sitoutuminen, kärsivällisyys, optimismi ja itsetunto sekä kyky muokata tunteita ja kehittää mukautuvaa sosiaalista käyttäytymistä. Nämä ominaisuudet vaikuttavat aivojen kognitiivis-emotionaaliseen vuorovaikutukseen, joka näyttää olevan kriittinen tekijä patologisten eikä kimmoisten fenotyyppien syntymiselle. Kognitiivis-emotionaalista vuorovaikutusta ja sen toiminnallista aivoyhteyksiä voidaan tutkia toiminnallisella MRI:llä. Mielenkiintoista on, että käyttämällä funktionaalista MRI:tä on osoitettu, että emotionaalisen ja kognitiivisen prosessoinnin välillä on vääristymiä potilailla, joilla on MDD.

Tavoitteet:

Nykyisen ehdotuksen tavoitteena on toteuttaa 20 viikkoa kestävä laaja resilienssiohjelma, jolla edistetään terveen, sairaudesta kärsimättömän väestön kestävyyttä, joka altistuu normaalille päivittäiselle työstressille sairaalassa. Tutkijat mittaavat tämän ohjelman tehokkuutta tutkimalla käyttäytymiseen liittyviä, vuorokauden kortisolin erittymisrytmejä ja stressireaktioita, mikrorakenteellisia ja toiminnallisia hermoston muutoksia.

Hypoteesit:

"Resilience"-ohjelma stimuloi joustavuutta, jonka osoittavat

1. parantunut mielialan vakaus, parempi unenlaatu ja parempi elämänlaatu
2. hippokampuksen ja anteriorisen cingulaattisen aivokuoren tilavuuden kasvu
3. toiminnallisen yhteyden lisääminen etu- ja limbisten aivojen alueiden välillä.
4. fraktionaalisen anisotropian (FA) lisääntyminen, joka mittaa valkoisen aineen kuitujen toimintaa limbisten ja frontaalisten aivojen alueiden välillä.
5. lisääntynyt vuorokausierityksen gradientti kortisolissa; ja stressivasteiden väheneminen mitattuna kortisolin heräämisvasteella

Menetelmät ja materiaalit Osallistujat 40 tervettä vapaaehtoista, mm. Adelaidesta ja Meathin sairaalasta Dublinista (AMiNCH) rekrytoidaan henkilökuntaa. Heillä ei ole aiempia neurologisia, henkisiä (akseli I ja akseli II) tai kroonisia sisäsairauksia. Kaikkien osallistujien poissulkemiskriteerit ovat aiempi päävamma, johon liittyy tajunnan menetys. Lisäksi he eivät ole kuntoklubin jäseniä eivätkä harjoita intensiivistä päivittäistä toimintaa. 40 tervettä vapaaehtoista satunnaistetaan 20 viikon "resilience"-ohjelmaan, 45 minuutin harjoitukseen kahdesti viikossa fysioterapeutin valvonnassa sekä 2 kotiistuntoon; tai kontrolliryhmälle ilman tätä ohjelmaa, ja vielä kaksi 45 minuutin harjoitus-/hölkkäkertaa suoritetaan joka viikko. Kliiniset arvioinnit tehdään viikoittain. Neurokuvantaminen ja syljen kortisolin herätystestit tehdään lähtötilanteessa ja 20 viikon kuluttua sekä resilienssiohjelman ryhmälle (N=20) että kontrolliryhmälle (N=20).

Kliiniset arvioinnit NEO-FFI-persoonallisuuskysely ja strukturoitu kliininen haastattelu DSM-häiriöille (SCID)-I ja II suoritetaan aluksi psykiatrisen häiriön ja historian tai nykyisen psykiatrisen häiriön poissulkemiseksi. Mieliala arvioidaan käyttämällä Hamilton Depression Rating Scalea (HDRS), Hamilton Anxiety Rating Scalea (HAM-A) ja Beck Depression Inventorya (BDI) lähtötilanteessa ja sen jälkeen kahden viikon välein. Lisäksi tämänhetkisiä elämän stressitekijöitä arvioidaan haastattelussa Keller et al. viikoittain; Elämänlaatututkimus (Study-Short Form 36-Item Health Survey (SF-36, QoL-Bref) ja Pittsburghin unenlaatuindeksi (PSQI)) tehdään myös joka toinen viikko. Varhaiselämän stressiä arvioidaan lapsuuden traumakyselyllä (CTQ). NEO-FFI-persoonallisuuskysely ja SCID-I ja II suoritetaan myös kerran sisällyttämisen yhteydessä. Kätisyys määräytyy Edinburghin inventaarion mukaan.

Neurokuvantamistekniikat MRI-kuvat saadaan 3,0 Teslan MRI:llä (Phillips Achieva), joka sijaitsee Trinity College Institute of Neurosciencessa (TCIN). MRI suoritetaan 60 minuutin kuvantamisprotokollalla.

Diffuusiotensorikuvaus (DTI): In vivo DTI hankitaan käyttämällä yhden otoksen echo-planar imaging (EPI) -sekvenssiä SENSE-rinnakkaiskuvausmenetelmällä (SENSivitiy Encoding). Diffuusiopainotus koodataan 61 itsenäiseen suuntaan. Esikäsittelyn jälkeen ExploreDTI-ohjelmassa, traktografia ExploreDTI:llä ja traktopohjaiset paikkatilastot TBSS:n avulla (www.fmrib.ox.ac.uk/fsl/tbss/index.html, FSL) suoritetaan. Meillä on kokemusta näiden tekniikoiden käytöstä ja analyysien suorittamisesta (25).

Funktionaalinen MRI: Tunteiden säätelyjärjestelmän toiminnallisten muutosten tunnistamiseksi käytämme fMRI-paradigmaa. Käytämme EPI (Echo Planar Imaging) -kuvausta, T2*-painotettua gradienttikaikukuvausta BOLD-kontrastin visualisoimiseen (TR 2000 ms, TE 30 ms, kääntökulma 90°, matriisi 80 x 80, FOV 224 x 224 x 150 mm , resoluutio: 3,5 x 3,5 mm, viipaleen paksuus: 3,5 mm). Kognitiivis-emotionaalinen estotehtävä, joka on vakiintunut laboratoriossamme, käytetään. Osallistujia pyydetään käsittelemään visuaalisia emotionaalisia ärsykkeitä joko tunne- tai kognitiivisella tavalla. Tämä tehtävä valitaan erityisesti, koska sen tiedetään saavan aikaan aktiivisuutta prefrontaalisessa aivokuoressa, amygdalassa, gyrus cingulissa, orbitofrontaalisessa aivokuoressa, alueilla, jotka liittyvät MDD:n patofysiologiaan. Tehdään SPM8-pohjainen standardianalyysi, toiminnallinen liitettävyysanalyysi (33) ja psykofysiologisen vuorovaikutuksen (PPI) analyysi.

Rakenteelliset tekniikat: Lisäksi tavoitteena on seurata mahdollisia rakenteellisia muutoksia ja vahvistaa sekä laajentaa viimeaikaisia ​​havaintoja tällä alueella. Siksi kaikki kohteet skannataan T1-painotetulla 3D-MPRAGE-sekvenssillä (toistoaika, 8,5 ms; kaikuaika, 3,5 ms; kokonaiskuvausaika, 7 min 30 s; kuvausten lukumäärä, 1; näkökenttä, 250 x 256 x 160 mm; resoluutio: 0,86 x 0,86 x 0,86 mm). Hippokampuksen ja amygdalan kiinnostavan alueen (ROI) analyysiä sekä optimoitua vokselipohjaista morfometriaa (VBM) käytetään data-analyysiin, kuten aiemmin tehtiin laboratoriossamme.

Sylkikortisolinäytteet Sylkikortisolinäytteet otetaan osallistuvien koehenkilöiden mukaan kahtena peräkkäisenä arkipäivänä tai työpäivänä. Koehenkilöt sylkevät pieneen muoviputkeen herääessään ja 30, 45, 60 ja 90 minuuttia myöhemmin; ja illalla (12h heräämisen jälkeen) ja juuri ennen nukkumaanmenoa. Osallistujat voivat säilyttää näytteitä kotitalouksien jääkaapissa ja postittaa ne erässä valmiissa kirjekuoressa tutkimuskeskukseen.

Otoskoon laskeminen Tutkijat ovat aiemmin tehneet useita pitkittäiskuvaustutkimuksia. Näiden kokemusten perusteella 20 koehenkilöä kussakin ryhmässä pitäisi olla enemmän kuin tarpeeksi merkittävien vaikutusten saavuttamiseksi, kun kognitiivis-emotionaalisissa tehtävissä havaitaan tyypillisesti 0,2–0,3 prosentin signaalimuutoksia tai vähintään 5 prosentin mikrorakennemuutoksia. rakenteellisessa MRI:ssä tai DTI:ssä. Näin ollen 20 kohteen vaikutusten pitäisi olla havaittavissa.