Ætiologi af behandlingssvigt hos hiv-positive børn og unge på boostede proteasehæmmer-baserede regimer (ATF)

Dette er et randomiseret, kontrolleret, interventionsstudie, som vil blive gennemført i 2 faser.

Fase 1

Den første fase af undersøgelsen vil omfatte:

1. Screening for undersøgelsesberettigelse (viral belastning og administration af berettigelsesscreeningsformular
2. Randomisering til studiearme (1:1) - tilfældige computergenererede tal, forseglet i uigennemsigtige kuverter, kliniksygeplejerske opbevarer kuverterne og producerer dem sekventielt, når de bliver bedt om
3. Tilmelding - informeret samtykke og samtykke, 2 spørgeskemaer administreret, hårprøver indsamlet
4. Tre måneders opfølgning
5. Post-intervention/kontrol spørgeskema administreret, viral load og hårprøver indsamlet igen
6. Patienter med viral load <1 000 kopier/ml fra begge arme afslutter undersøgelsen her. Dem med viral load > = 1 000 kopier/ml fra begge arme fortsætter til fase 2

Fase 2

Patienter med viral load > = 1 000 kopier/ml fra begge arme har genotypebestemmelse for lægemiddelresistens

Hårfarmakokinetisk (PK) undersøgelse

Nogle deltagere kan undertrykke igen efter tilslutningsrådgivning. Hår antiretrovirale (ARV) niveauer vil vise, om patienterne har taget deres ARV'er eller ej i de sidste 3 måneder. Suboptimale ARV-niveauer i hår kan betyde, at vedhæftningen var suboptimal, eller at den dosis, patienten tager, er suboptimal. Tilstedeværelse af tilstrækkelige lægemiddelniveauer, mens patienten stadig er virologisk svigtende i behandlingen, kan betyde, at der er resistens.

Hårindsamling udføres i henhold til Women's Interagency HIV Study hårindsamlingsprotokol som beskrevet nedenfor. Alle hårprøver opbevares på et køligt, tørt sted i afdelingen for klinisk farmakologi på universitetet i Zimbabwe. Analyse vil blive udført ved en valideret metode ved University of Carlifornia San Francisco (UCSF).

Håropsamlingsprocedure:

1. Rengør knivene på en saks med en spritpude, og lad knivene tørre helt før brug
2. Løft det øverste lag hår op fra den occipitale region af hovedbunden. Isoler en lille strå af hår (~20 hårfibre) fra under dette øverste lag hår fra den occipitale region (kan bruge en hårspænde til at holde det øverste lag hår væk)
3. Klip den lille hårprøve af patientens hoved så tæt på hovedbunden som muligt
4. Fold stykket af aluminiumsfolie ud og læg det afklippede stråhår inde i foliestykket
5. Placer en lille etiket med patientens undersøgelsesidentitet (ID) over den distale ende af hårstrået (den side, der er længst væk fra hovedbunden)
6. Fold folien igen for helt at omslutte stråtækket af hår
7. Placer en undersøgelses-ID-label på det foldede stykke folie
8. Læg det foldede stykke folie inde i plastikken (f. Ziplock®)-pose (hver Ziplock-pose vil have en tørrepose i sig og forsegle posen.

I betragtning af at sorte børn og unge naturligt har kort hår, der er krøllet eller kinky, bliver håret samlet uanset længde. Men for dem, der er barberet fed, vil deltageren blive tilmeldt, men studiestart vil blive udskudt i den pågældende deltager i 1 måned for at tillade håret at vokse til en længde, der kan analyseres.

Direkte administreret antiretroviral terapi

Modificeret DAART administreres til tilfældigt udvalgte deltagere i 3 måneder (90 på hinanden følgende kalenderdage inklusive weekender og helligdage). Disse 90 dage vil blive opdelt i 3 måneder (måned 1, 2 og 3), hver måned er 30 dage. Deltagerne vil blive besøgt derhjemme af forskningsassistenter, som direkte vil se dem sluge deres ARV'er og udfylde et hjemmebesøgsskema, mens deltageren udfylder et pilleskema. Hjemmebesøg vil blive planlagt en gang dagligt fra mandag til fredag, på det tidspunkt, hvor deltagerne tager deres ATV/r. Forskningsassistenter vil blive bedt om at udfylde en formular, når de ser deltageren sluge deres ARV'er og den tid, de har set dem sluge. Hjemmebesøg er planlagt som nedenfor:

1. Dagligt de første 10 dage - mandag til fredag
2. Derefter to gange om ugen i 2 uger
3. Derefter en gang om ugen i 2 uger

4. Derefter hver fjortende dag i resten af ​​de 3 måneder. På lørdage, søndage og helligdage vil hver deltager blive kontaktet via mobiltelefon (SMS-beskeder) en gang om dagen for at blive mindet om at tage deres medicin. Kontakt til deltageren via mobiltelefon vil kun blive foretaget af forskningsassistenterne og registreret på et skema.

   Med undtagelse af ATV/r vil alle andre antiretrovirale lægemidler blive selvadministreret, og deltageren vil blive spurgt, om de tog dem, når VLW præsenterer for mDAART, eller retrospektivt til weekender og helligdage. En separat formular vil blive udfyldt for disse lægemidler.

   Den passende tid til at tage ARV'er i denne undersøgelse er inden for 2 timer efter det tidspunkt, hvor deltageren skal tage sin medicin. Derfor registreres en dosis som værende taget korrekt, hvis den blev rapporteret indtaget enten inden for 2 timer før eller inden for 2 timer efter det tidspunkt, hvor de skal tage den pågældende dags særlige dosis. Hvis der går mere end 2 timer op til <12 timer fra det tidspunkt, hvor deltageren skulle tage en dosis, vil den pågældende dosis blive registreret som forsinket. Hvis deltageren ikke tager sin medicin i 12 timer eller mere, vil den pågældende dosis blive rapporteret som glemt.

   Findes en deltager ikke hjemme, så ringes der direkte til deltageren eller omsorgspersonen. På hjemmebesøgsskemaet vil forskningsassistenten registrere, at deltageren var fraværende. Forskningsassistenten vil dog spørge, om deltageren har taget sin medicin og registrerer korrekt.

   Ved udgangen af ​​90 dage tildelt hver deltager, vil adhærens blive vurderet igen ved at måle hår atazanavir koncentrationer og selvrapporteret adhærens spørgeskema.

   Forskningsassistenter

   Forskningsassistenterne blev rekrutteret fra en lokalsamfundsbaseret organisation kaldet Child Protection Society (CPS). Disse forskningsassistenter er kendt som frivillige lægarbejdere (VLW'er) og er blevet uddannet i forskning og etik. De har også været involveret i forskning flere gange. VLW'erne blev trænet på protokollen af ​​PI. En VLW-tildelingsformular vil blive udfyldt ved tildeling af en VLW til en deltager. VLW skal bo i samme samfund som deltageren.

   Indlæg blev annonceret åbent i CPS og andre relevante samfundsbaserede organisationer. Berettigelseskriterier omfattede:

   1. Tidligere forskningserfaring
   2. Gyldig uddannelse i forskning
   3. Beboer i Harare hospitals opland
   4. Demonstration af evne til at læse og skrive
   5. Evne til at rejse til fods og offentlig transport til husstande
   6. Evne til at pleje og pleje unge
   7. Evne til at holde oplysninger fortrolige.

   Støtteberettigede forskningsassistenter blev uddannet før besøg i hjemmet begyndte, derefter blev genopfriskningskurser gennemført 2 måneder efter påbegyndelse af hjemmebesøg, derefter efter 3 måneder.

   CD4-tal og viral load test

   CD4-tal, viral belastning og PK-profilering udføres ved baseline og gentages efter 3 måneders DAART og standardbehandling. Patienter, der var virologisk ikke-supprimerede før DAART forventes at re-suppresse. Manglende opnåelse af virologisk suppression efter DAART kan betyde, at andre faktorer er medvirkende til behandlingssvigt, for eksempel resistens eller suboptimal dosering.

   CD4-tal og virusbelastningsprøver behandles på et privat laboratorium uden omkostninger for patienten. Men hvis patienten har fået målt et CD4-tal og en virusmængde inden for de foregående 2 måneder, vil der ikke blive foretaget en gentagen CD4- og/eller viral belastning. Resultaterne af de test, der er udført inden for de seneste 2 måneder, vil blive brugt til denne undersøgelse.

   Prøver for CD4-tal og viral belastning opsamles i lilla toprør. Mindst 10 ml vil blive indsamlet fra hver deltager og vendt forsigtigt 8-10 gange for at forhindre koagulering. Fuldblod i lilla toprør vil blive opbevaret og transporteret ved en temperatur mellem 15 og 30 grader celcius. Resultaterne er tilgængelige for deltagerne og deres sundhedspersonale i realtid.

   Viral belastning måles årligt eller når det er indiceret gratis for patienter, der er registreret på Harare hospital opportunistic clinic (OI) klinik. Dette er blevet standard praksis i landet på institutioner, hvor en viral load-maskine er tilgængelig. CD4-tal måles to gange om året for hver patient, der har været på ART i et år eller mere til en pris.

   Resistenstestning og genotypebestemmelse

   Deltagere, der forbliver uundertrykte på trods af DAART og adhærensrådgivning, fortsætter med at få udført resistenstest. En masse undersøgelser har vist, at proteasehæmmere har høj genetisk barriere for klinisk signifikante mutationer. Dette udelukker dog ikke tilstedeværelsen af ​​klinisk signifikante PI-mutationer. To 4 ml fuldblodsprøver opsamles i lilla toprør og vendes forsigtigt 8-10 gange for at forhindre koagulering.

   Holder styr på prøver

   Et logdiagram vil være tilgængeligt. Hver gang der tages en prøve (hår eller blod), logges prøven på logdiagrammet. Datoen og tidspunktet, hvor prøven forlader OI-klinikken, vil blive registreret. Datoen og klokkeslættet, hvor laboratoriet modtager prøven, vil også blive registreret på det samme logdiagram.

   Måling af tilslutning hos deltagere

   Selvrapporteret adhærens vil blive målt ved hjælp af AIDS Clinical Trials Group (ACTG) adherence follow-up spørgeskema (QLO702) og visuel analog skala (VAS). Disse værktøjer blev valideret og fundet at have høj sensitivitet og specificitet i kliniske forsøg.

   Definition af virologisk og immunologisk behandlingssvigt

   Behandlingssvigt vil blive defineret i henhold til ændrede Verdenssundhedsorganisationens (WHO) 2012-kriterier:

   Virologisk svigt

   • <1,0 log10 fald i HIV RNA kopiantal fra baseline efter 8-12 ugers behandling, eller

   • HIV RNA ≥1000 kopier/ml efter 6 måneders behandling Immunologisk svigt Fald af CD4-tal til baseline (eller derunder) ELLER

     50 % fald fra topværdien under behandling ELLER

   Vedvarende CD4-niveauer under 100 celler/mm3 (Uden samtidig infektion forårsager forbigående CD4-cellefald).

   Bemærk venligst- Alle blodprøver er mærket med deltagernes 0I-nummer, undersøgelsesnummer og den dag prøven blev indsamlet. Brugen af ​​disse identitetsnumre er beregnet til at holde deltagernes identitet skjult for undersøgelsen og laboratoriepersonalet og samtidig forhindre sammenblanding af prøver. Alle prøver vil blive vedhæftet en laboratorieanmodningsformular.

   Tidsplan for studiebesøg

   Besøg 0 Besøg 1

   90 dage af DAART

   (interventionsarm)

   90 dages standardpleje (SC)

   (kontrolarm) Besøg 2 Besøg 3

   Berettigelse

   screening Samtykke og samtykke

   Tilmelding

   Randomisering

   Overholdelsesspørgeskema

   Spørgeskema om deltagerkarakteristika

   Hårprøve indsamlet Overholdelsesspørgeskema

   Hårprøve indsamlet Genotyping for kvalificerede deltagere

   Studiemiljø

   Harare centralhospital er uden tvivl det største henvisningshospital i Zimbabwe. Fordi der kan opstå overbelastning, bliver patienter, der klarer sig godt i førstelinjebehandling, decentraliseret til kommunale klinikker tæt på hvor patienterne bor. Dette skridt er ikke kun beregnet til at aflaste hospitalet, men også for at forkorte den distance, patienter tilbagelægger for at søge sundhedspleje, skære ned på transportomkostninger og fjerne tekniske barrierer i adgang til sundhedspleje. Patienter, der forbliver syge, er dog i vedligeholdelsesbehandling med fluconazol, og alle dem, der er i andenlinjebehandling, bliver fortsat overvåget på Harare hospitals OI-klinik. Hvis decentrale patienter udvikler behandlingssvigt eller bliver syge, mens de bliver tilset på kommunale klinikker, bliver de henvist tilbage til Harare hospitals OI-klinik for specialistbehandling.

   Harare hospital OI klinik er beliggende inden for det pædiatriske hospital i Harare hospital. Den er åben for patienter fra mandag til torsdag, undtagen helligdage. Klinikken henvender sig til børn, der er hiv-positive op til 18 år. Når de fylder 19, bliver de overført til voksenopportunistisk infektionsklinik på samme hospital. Ved hvert besøg på klinikken modtager patienter, der blev påbegyndt på ARV eller cotrimoxazolprofylakse, maksimalt 2 måneders forsyning. Det betyder, at hver patient, der er indskrevet i klinikken, skal vende tilbage til klinikken mindst én gang hver 2. måned for påfyldning af lægemidler. Men hvis en patient bliver syg eller har andre bekymringer, kan de frit besøge klinikken for at blive tilset af læger, sygeplejersker eller rådgivere uden for deres anmeldelsesdato.

   Ved fremlæggelse for klinikken bliver hver patient screenet af sygeplejersker, om de skal tilses af lægerne eller bare have en recept, så de kan hente medicin. Patienter med behov for rådgivning henvises til rådgivere i klinikken. Alle patienter står til sidst i kø på apoteket i OI-klinikken med deres håndholdte og hospitalsjournaler for lægemiddelforsyning.

   Dataindsamling og opbevaring

   Oplysninger om patient indsamles fra 3 kilder: deltager og/eller værge, patienters håndholdte journal og patienters hospitalsjournal. Dette skridt er beregnet til at sikre, at de indsamlede oplysninger er så nøjagtige som muligt.

   Oplysningerne indsamles ved hjælp af interviewerbaserede spørgeskemaer og opbevares i tilgængelige filer. Mængden af ​​tid brugt på hvert interview minimeres så meget som muligt. Dette er for at gøre det muligt for mange deltagere at blive interviewet og for at undgå at forsinke dem unødigt. Hver deltager vil have en fil (papirkopi) med alle hans/hendes oplysninger, inklusive trykte spørgeskemaer med deres oplysninger, opbevaret i et brandsikkert, aflåseligt skab i afdelingen for klinisk farmakologi på universitetet for sundhedsvidenskab ved Zimbabwes universitet. Efter afslutning af undersøgelsen opbevares data i mindst 3 år. Kun hovedefterforskeren og medundersøgerne vil have adgang til bløde og papirkopier af data.

   Data vil blive indtastet i forskningssoftware til elektronisk datafangst (REDCap) for lettere analyse af data.

   Tab til opfølgning (LTFU)

   En deltager anses for tabt til opfølgning, hvis:

   1. En deltager går glip af 2 på hinanden følgende planlagte hospitalsbesøg
   2. Deltageren kan ikke findes på de adresser, de har angivet på deltagersøgningsformularen i 30 på hinanden følgende dage
   3. Deltageren kan ikke nås på de telefonnumre, der er angivet på deltagersøgningsformularen i 30 på hinanden følgende dage
   4. Hvis ingen på de oplyste adresser ved, hvor deltageren er flyttet til, eller deltageren ikke kan kontaktes på det nye sted

   Når en deltager beslutter sig for at stoppe med at deltage, eller når en værge beslutter at afbryde deres barns deltagelse i undersøgelsen, registreres sagen som en tilbagetrækning. I så fald vil en fortrydelsesformular blive udfyldt og gemt i deltagerens mappe.

   Deltagere tabt til opfølgning vil blive erstattet. En tabt til opfølgningsformular vil blive udfyldt og lagt i deltagerens fil.