Etiologi for behandlingssvikt hos HIV-positive barn og ungdom på forsterkede proteasehemmer-baserte regimer (ATF)

Dette er en randomisert, kontrollert, intervensjonsstudie, som vil bli gjennomført i 2 faser.

Fase 1

Den første fasen av studien vil omfatte:

1. Screening for studiekvalifikasjon (viral belastning og administrering av kvalifikasjonsscreeningsskjema
2. Randomisering til studiearmer (1:1) - tilfeldige datamaskingenererte tall, forseglet i ugjennomsiktige konvolutter, klinikksykepleier beholder konvoluttene og produserer dem sekvensielt når de blir bedt om
3. Påmelding - informert samtykke og samtykke, 2 spørreskjemaer administrert, hårprøver samlet inn
4. Tre måneder med oppfølging
5. Spørreskjema etter intervensjon/kontroll administrert, virusmengde og hårprøver tatt igjen
6. Pasienter med virusmengde <1 000 kopier/ml fra begge armer avslutter studien her. De med virusmengde > = 1 000 kopier/ml fra begge armer går videre til fase 2

Fase 2

Pasienter med virusmengde > = 1 000 kopier/ml fra begge armer har genotyping for medikamentresistens

Hårfarmakokinetisk (PK) studie

Noen deltakere kan undertrykke på nytt etter tilslutningsrådgivning. Hår antiretrovirale (ARV) nivåer vil vise om pasientene har tatt sine ARVs eller ikke de siste 3 månedene. Suboptimale ARV-nivåer i hår kan bety at adherensen var suboptimal eller at dosen pasienten tar er suboptimal. Tilstedeværelse av tilstrekkelige medikamentnivåer mens pasienten fortsatt er virologisk sviktende behandling kan bety at det er resistens.

Hårsamling utføres i henhold til Women's Interagency HIV Study hårinnsamlingsprotokoll som beskrevet nedenfor. Alle hårprøver oppbevares på et kjølig, tørt sted i avdelingen for klinisk farmakologi ved Universitetet i Zimbabwe. Analyse vil bli gjort med en validert metode ved University of Carlifornia San Francisco (UCSF).

Prosedyre for hårinnsamling:

1. Rengjør bladene på en saks med en spritpute og la bladene tørke helt før bruk
2. Løft opp det øverste laget av hår fra den oksipitale regionen av hodebunnen. Isoler en liten tekke med hår (~20 hårfibre) fra under dette øverste laget av hår fra occipital-regionen (kan bruke en hårspenne for å holde det øverste laget av hår unna)
3. Klipp den lille hårprøven av pasientens hode så nær hodebunnen som mulig
4. Brett ut stykket av aluminiumsfolie og plasser den avklippede tekken på innsiden av folien
5. Plasser en liten etikett med pasientens studieidentitet (ID) over den distale enden av hårtråen (siden lengst vekk fra hodebunnen)
6. Brett folien på nytt for å omslutte håret helt
7. Plasser en studie-ID-etikett på det brettede stykket folie
8. Plasser det brettede stykket folie inne i plasten (f.eks. Ziplock®)-pose (hver Ziplock-pose vil ha en tørkepose i seg og forsegle posen.

Gitt at svarte barn og unge naturlig har kort hår som er krøllete eller kinky, blir håret samlet uavhengig av lengde. Men for de som er barberte fete, vil deltakeren bli registrert, men studiestart vil bli utsatt for den aktuelle deltakeren i 1 måned for å la håret vokse til en lengde som kan analyseres.

Direkte administrert antiretroviral terapi

Modifisert DAART blir administrert til tilfeldig utvalgte deltakere i 3 måneder (90 påfølgende kalenderdager inkludert helger og helligdager). Disse 90 dagene vil bli delt inn i 3 måneder (måned 1, 2 og 3), hver måned er 30 dager. Deltakerne vil få besøk hjemme av forskningsassistenter som direkte vil se dem svelge ARV-ene og fylle ut et hjemmebesøksskjema, mens deltakeren fyller ut et pilleskjema. Hjemmebesøk vil bli planlagt én gang daglig fra mandag til fredag, på det tidspunktet deltakerne tar med ATV/r. Forskningsassistenter vil bli bedt om å fylle ut et skjema når de ser deltakeren svelge ARV-ene og tiden de har sett dem svelge. Hjemmebesøk er planlagt som nedenfor:

1. Daglig de første 10 dagene - mandag til fredag
2. Deretter to ganger i uken i 2 uker
3. Deretter en gang i uken i 2 uker

4. Deretter hver fjortende dag i resten av de 3 månedene På lørdager, søndager og helligdager vil hver deltaker bli kontaktet på mobiltelefon (SMS-tekster) en gang om dagen for å bli påminnet om å ta medisinene sine. Kontakt med deltakeren på mobiltelefon vil kun gjøres av forskningsassistentene og registreres på et diagram.

   Med unntak av ATV/r, vil alle andre antiretrovirale medisiner bli administrert selv, og deltakeren vil bli spurt om de tok dem når VLW presenterer for mDAART, eller retrospektivt for helger og helligdager. Det vil fylles ut et eget skjema for disse legemidlene.

   Passende tid for å ta ARV i denne studien er innen 2 timer etter det tidspunktet deltakeren skal ta medisinene sine. Derfor registreres en dose som korrekt tatt hvis den ble rapportert tatt enten innen 2 timer før eller innen 2 timer etter tidspunktet de skal ta den aktuelle dosen. Hvis det går mer enn 2 timer opptil <12 timer fra det tidspunktet deltakeren skulle ta en dose, vil den aktuelle dosen bli registrert som forsinket. Hvis deltakeren ikke tar medisinene sine på 12 timer eller mer, vil den aktuelle dosen rapporteres som glemt.

   Hvis en deltaker ikke blir funnet hjemme, blir det tatt en direkte telefon til deltaker eller omsorgsperson. På hjemmebesøksskjemaet vil forskningsassistenten registrere at deltakeren var fraværende. Forskningsassistenten vil imidlertid spørre om deltakeren har tatt medisinene sine og registrere på riktig måte.

   Ved slutten av 90 dager tildelt hver deltaker, vil etterlevelse bli vurdert igjen ved å måle konsentrasjoner av atazanavir i håret og selvrapportert adheranseskjema.

   Forskningsassistenter

   Forskningsassistentene ble rekruttert fra en samfunnsbasert organisasjon kalt Child Protection Society (CPS). Disse forskningsassistentene er kjent som frivillige lekarbeidere (VLWs), og har fått opplæring i forskning og etikk. De har også vært involvert i forskning flere ganger. VLW-ene ble trent på protokollen av PI. Et VLW-oppdragsskjema fylles ut når en VLW tildeles til en deltaker. VLW må bo i samme fellesskap som deltakeren.

   Innlegg ble annonsert åpent innenfor CPS og andre relevante samfunnsbaserte organisasjoner. Kvalifikasjonskriterier inkluderte:

   1. Tidligere forskningserfaring
   2. Gyldig opplæring i forskning
   3. Bosatt i nedslagsfeltet Harare sykehus
   4. Demonstrasjon av evne til å lese og skrive
   5. Evne til å reise til fots og offentlig transport til husholdninger
   6. Evne til omsorg og omsorg for ungdom
   7. Evne til å holde informasjon konfidensiell.

   Kvalifiserte forskningsassistenter ble opplært før hjemmebesøk begynte, deretter ble det gjennomført oppfriskningskurs 2 måneder etter påbegynt hjemmebesøk, deretter etter 3 måneder.

   CD4-tall og virusbelastningstesting

   CD4-tellinger, viral belastning og PK-profilering gjøres ved baseline og gjentas etter 3 måneder med DAART og standardbehandling. Pasienter som var virologisk deprimert før DAART forventes å re-suppresse. Unnlatelse av å oppnå virologisk undertrykkelse etter DAART kan bety at andre faktorer bidrar til behandlingssvikt, for eksempel resistens eller suboptimal dosering.

   CD4-tall og virusmengdeprøver behandles på et privat laboratorium uten kostnad for pasienten. Men hvis pasienten har fått målt CD4-tall og virusmengde i løpet av de siste 2 månedene, vil ingen gjentatt CD4- og/eller virusmengde bli utført. Resultatene fra testene gjort i løpet av de siste 2 månedene vil bli brukt til denne studien.

   Prøver for CD4-tall og viral belastning samles i lilla topprør. Minst 10 ml vil bli samlet inn fra hver deltaker, og vendes forsiktig 8-10 ganger for å forhindre koagulering. Helblod i lilla topprør vil bli lagret og transportert ved temperaturer mellom 15 og 30 grader celsius. Resultatene er tilgjengelige for deltakerne og deres helsepersonell i sanntid.

   Viral belastning måles årlig eller når det er indisert gratis for pasienter registrert ved Harare sykehus opportunistiske klinikk (OI) klinikk. Dette har blitt standard praksis i landet ved institusjoner hvor en viral load-maskin er tilgjengelig. CD4-tall måles to ganger per år for hver pasient som har vært på ART i ett år eller mer til en kostnad.

   Resistenstesting og genotyping

   Deltakere som forblir unsuppressed til tross for DAART og adherence-rådgivning, fortsetter å få utført resistenstesting. Mange studier har vist at proteasehemmere har høy genetisk barriere for klinisk signifikante mutasjoner. Dette utelukker imidlertid ikke tilstedeværelsen av klinisk signifikante PI-mutasjoner. To 4 ml fullblodprøver samles i lilla topprør, og vendes forsiktig 8-10 ganger for å forhindre koagulering.

   Holder oversikt over prøver

   Et loggdiagram vil være tilgjengelig. Hver gang en prøve tas (hår eller blod), logges prøven på loggskjemaet. Datoen og klokkeslettet prøven forlater OI-klinikken vil bli registrert. Datoen og klokkeslettet laboratoriet mottar prøven vil også bli registrert på samme loggskjema.

   Måling av tilslutning hos deltakere

   Selvrapportert etterlevelse vil bli målt ved hjelp av AIDS Clinical Trials Group (ACTG) oppfølgingsskjema (QLO702) og visuell analog skala (VAS). Disse verktøyene ble validert og funnet å ha høy sensitivitet og spesifisitet i kliniske studier.

   Definere virologisk og immunologisk behandlingssvikt

   Behandlingssvikt vil bli definert i henhold til endrede kriterier fra Verdens helseorganisasjon (WHO) 2012:

   Virologisk svikt

   • <1,0 log10 reduksjon i HIV RNA kopiantall fra baseline etter 8-12 ukers behandling, eller

   • HIV RNA ≥1000 kopier/ml etter 6 måneders behandling Immunologisk svikt Fall av CD4-telling til baseline (eller under) ELLER

     50 % fall fra toppverdi ved behandling ELLER

   Vedvarende CD4-nivåer under 100 celler/mm3 (Uten samtidig infeksjon forårsaker forbigående CD4-cellereduksjon).

   Vennligst merk- Alle blodprøver er merket med deltakernes 0I-nummer, studienummer og dagen prøven ble samlet inn. Bruken av disse identitetsnumrene er ment å holde deltakernes identitet skjult for studie- og laboratoriepersonell, samtidig som prøveblanding forhindres. Alle prøver vil bli vedlagt et laboratorieforespørselsskjema.

   Plan for studiebesøk

   Besøk 0 Besøk 1

   90 dager med DAART

   (intervensjonsarm)

   90 dager med standard omsorg (SC)

   (kontrollarm) Besøk 2 Besøk 3

   Kvalifisering

   screening Samtykke og samtykke

   Registrering

   Randomisering

   Overholdelsesspørreskjema

   Spørreskjema for deltakeregenskaper

   Hårprøve samlet inn Overholdelsesspørreskjema

   Hårprøve samlet inn Genotyping for kvalifiserte deltakere

   Studiemiljø

   Harare sentralsykehus er uten tvil det største henvisningssykehuset i Zimbabwe. Fordi overbelastning kan oppstå, blir pasienter som har det bra på førstelinjebehandling desentralisert til kommunale klinikker i nærheten av der pasientene bor. Dette grepet er ikke bare ment å avlaste sykehuset, men også for å forkorte avstanden pasienter reiser for å søke helsehjelp, kutte på transportkostnader og fjerne tekniske barrierer for å få tilgang til helsetjenester. Pasienter som fortsatt er uvel er på vedlikeholdsbehandling med flukonazol, og alle som er på annenlinjebehandling fortsetter å bli overvåket ved Harare sykehus OI-klinikk. Dersom desentraliserte pasienter utvikler behandlingssvikt eller blir syke mens de blir til stede ved kommunale klinikker, blir de henvist tilbake til Harare sykehus OI-klinikk for spesialistbehandling.

   Harare sykehus OI-klinikken ligger innenfor det pediatriske sykehuset i Harare sykehus. Det er åpent for pasienter fra mandag til torsdag, unntatt helligdager. Klinikken tar imot barn som er HIV-positive opp til 18 år. Når de fyller 19, blir de overført til klinikken for voksne opportunistiske infeksjoner på samme sykehus. Ved hvert besøk til klinikken får pasienter som ble påbegynt på ARV eller cotrimoxazol profylakse maksimalt 2 måneders forsyning. Dette betyr at hver pasient som er innskrevet i klinikken må returnere til klinikken minst en gang i 2 måneder for påfyll av legemidler. Men hvis en pasient blir sykemeldt eller har andre bekymringer, står de fritt til å besøke klinikken for å bli sett av leger, sykepleiere eller rådgivere utenom deres vurderingsdato.

   Ved presentasjon for klinikken, blir hver pasient undersøkt av sykepleiere om de skal oppsøkes av legene eller bare få en resept slik at de kan hente medisiner. Pasienter med behov for rådgivning henvises til rådgivere i klinikken. Alle pasienter står til slutt i kø på apoteket i OI-klinikken med sine håndholdte og sykehusjournaler for legemiddelforsyning.

   Datainnsamling og lagring

   Informasjon om pasient er samlet inn fra 3 kilder: deltaker og/eller foresatt, pasientens håndholdte journal og pasientens sykehusjournal. Dette trekket er ment å sikre at informasjonen som samles inn er så nøyaktig som mulig.

   Informasjon samles inn ved hjelp av intervjuerbaserte spørreskjemaer og oppbevares i tilgjengelige filer. Tiden brukt på hvert intervju minimeres så mye som mulig. Dette for å gjøre det mulig for mange deltakere å bli intervjuet og for å unngå å forsinke dem unødvendig. Hver deltaker vil ha en fil (papirkopi) med all informasjonen hans/hennes, inkludert trykte spørreskjemaer med informasjonen deres, oppbevart i et brannsikkert, låsbart skap i avdelingen for klinisk farmakologi, ved universitetet for helsevitenskap ved Universitetet i Zimbabwe. Etter fullføring av studien vil data oppbevares i minst 3 år. Bare hovedetterforskeren og medetterforskerne vil ha tilgang til myke og papirkopier av data.

   Data vil bli lagt inn i forskningsprogramvare for elektronisk datafangst (REDCap), for enklere analyse av data.

   Tap til oppfølging (LTFU)

   En deltaker regnes som tapt for oppfølging hvis:

   1. En deltaker går glipp av 2 påfølgende planlagte sykehusbesøk
   2. Deltakeren kan ikke bli funnet på adressene de oppga på deltakerlokaliseringsskjemaet i 30 påfølgende dager
   3. Deltakeren kan ikke nås på telefonnumrene som er oppgitt på deltakerlokaliseringsskjemaet i 30 påfølgende dager
   4. Hvis på de oppgitte adressene ingen vet hvor deltakeren flyttet til eller deltakeren ikke kan kontaktes på det nye stedet

   Når en deltaker bestemmer seg for å slutte å delta, eller når en foresatt bestemmer seg for å avbryte barnets deltakelse fra studien, blir denne saken registrert som en tilbaketrekking. I et slikt tilfelle vil et angreskjema fylles ut og arkiveres i deltakerens mappe.

   Deltakere som tapes til oppfølging vil bli erstattet. Et tapt til oppfølgingsskjema vil bli fylt ut og lagt inn i deltakerens fil.