Etiologie selhání léčby u HIV pozitivních dětí a dospívajících v režimech založených na posílených inhibitorech proteázy (ATF)

Jedná se o randomizovanou, kontrolovanou, intervenční studii, která bude probíhat ve 2 fázích.

Fáze 1

První fáze studie bude zahrnovat:

1. Screening způsobilosti ke studii (virové zátěže a podání formuláře pro screening způsobilosti
2. Randomizace ke studiu ramen (1:1) – náhodná počítačem generovaná čísla, zapečetěná v neprůhledných obálkách, klinika si obálky ponechává a vytváří je postupně, když je o to požádána
3. Registrace – informovaný souhlas a souhlas, vypsány 2 dotazníky, odebrány vzorky vlasů
4. Tři měsíce sledování
5. Byl proveden postintervenční/kontrolní dotazník, znovu odebrána virová zátěž a vzorky vlasů
6. Pacienti s virovou náloží <1 000 kopií/ml z obou ramen opouštějí studii zde. Ti s virovou zátěží > = 1 000 kopií/ml z obou ramen postupují do fáze 2

Fáze 2

Pacienti s virovou náloží > = 1 000 kopií/ml z obou ramen mají genotypizaci lékové rezistence

Farmakokinetická (PK) studie vlasů

Někteří účastníci mohou po poradenství v oblasti adherence znovu potlačit. Hladiny vlasových antiretrovirových (ARV) léků ukážou, zda pacienti užívali ARV v posledních 3 měsících či nikoli. Suboptimální hladiny ARV ve vlasech mohou znamenat, že adherence nebyla optimální nebo že dávka, kterou pacient užívá, není optimální. Přítomnost adekvátních hladin léku, zatímco u pacienta stále virologicky selhává léčba, může znamenat, že existuje rezistence.

Sběr vlasů se provádí podle protokolu pro odběr vlasů Women's Interagency HIV Study, jak je popsáno níže. Všechny vzorky vlasů jsou uloženy na chladném a suchém místě v oddělení klinické farmakologie na univerzitě v Zimbabwe. Analýza bude provedena ověřenou metodou na University of Carlifornia San Francisco (UCSF).

Postup odběru vlasů:

1. Čepele nůžek očistěte podložkou napuštěnou alkoholem a před použitím nechte čepele zcela vyschnout
2. Zvedněte horní vrstvu vlasů z okcipitální oblasti pokožky hlavy. Izolujte malý došek vlasů (~20 vláken vlasů) zespodu této horní vrstvy vlasů z týlní oblasti (můžete použít vlasovou sponku, abyste udrželi horní vrstvu vlasů pryč)
3. Odřízněte malý vzorek vlasů z pacientovy hlavy co nejblíže k pokožce hlavy
4. Rozložte kus hliníkové fólie a umístěte odříznutý došek vlasů dovnitř kusu fólie
5. Umístěte malý štítek s pacientovou studijní identitou (ID) přes distální konec došky vlasů (strana nejdále od pokožky hlavy)
6. Přeložte fólii tak, aby zcela uzavřela došky vlasů
7. Umístěte identifikační štítek studie na přeložený kus fólie
8. Umístěte přeložený kus fólie dovnitř plastu (např. Sáček Ziplock®) (každý sáček Ziplock bude mít sáček s vysoušedlem a sáček utěsní.

Vzhledem k tomu, že černé děti a mladiství mají přirozeně krátké vlasy, které jsou zkroucené nebo kroucené, jsou vlasy sbírány bez ohledu na délku. U těch, kteří jsou oholeni tučně, bude účastník zapsán, ale zahájení studie bude u tohoto konkrétního účastníka odloženo o 1 měsíc, aby vlasy mohly narůst do délky, kterou lze analyzovat.

Přímo podávaná antiretrovirová terapie

Modifikovaný DAART je podáván náhodně vybraným účastníkům po dobu 3 měsíců (90 po sobě jdoucích kalendářních dnů včetně víkendů a státních svátků). Těchto 90 dní bude rozděleno do 3 měsíců (měsíce 1, 2 a 3), přičemž každý měsíc bude mít 30 dní. Účastníci budou doma navštěvováni výzkumnými asistenty, kteří budou přímo sledovat, jak polykají jejich ARV a vyplňují tabulku návštěv doma, zatímco účastník vyplňuje tabulku pilulek. Domácí návštěvy budou naplánovány jednou denně od pondělí do pátku v době, kdy si účastníci vezmou ATV/r. Výzkumní asistenti budou muset vyplnit formulář, když uvidí účastníka polykat jejich ARV a čas, kdy je viděli spolknout. Návštěvy domova jsou naplánovány takto:

1. Prvních 10 dní denně – pondělí až pátek
2. Poté dvakrát týdně po dobu 2 týdnů
3. Poté jednou týdně po dobu 2 týdnů

4. Poté každých čtrnáct dní po zbytek 3 měsíců V sobotu, neděli a státní svátky bude každý účastník jednou denně kontaktován mobilním telefonem (textové SMS), aby mu bylo připomenuto, aby si vzal léky. Kontaktování účastníka mobilním telefonem bude provedeno pouze výzkumnými asistenty a bude zaznamenáno do tabulky.

   S výjimkou ATV/r budou všechny ostatní antiretrovirové terapeutické léky podávány samostatně a účastník bude dotázán, zda je užil, když VLW představuje pro mDAART, nebo zpětně o víkendech a státních svátcích. Pro tyto léky bude vyplněn samostatný formulář.

   Vhodná doba pro užívání ARV v této studii je do 2 hodin od doby, kdy má účastník užívat své léky. Proto je dávka zaznamenána jako správně užitá, pokud byla hlášena, že byla užita buď do 2 hodin před nebo do 2 hodin po době, kdy mají užít konkrétní dávku toho dne. Pokud od doby, kdy měl účastník užít dávku, uplynou více než 2 hodiny až <12 hodin, bude tato konkrétní dávka zaznamenána jako zpožděná. Pokud účastník neužije své léky po dobu 12 nebo více hodin, bude tato konkrétní dávka hlášena jako vynechaná.

   Není-li účastník zastižen doma, je zavolán přímo účastníkovi nebo pečovateli. Na grafu domácích návštěv asistent výzkumu zaznamená, že účastník nebyl přítomen. Výzkumný asistent se však zeptá, zda účastník užil léky, a náležitě zaznamená.

   Na konci 90 dnů přidělených každému účastníkovi bude adherence znovu hodnocena měřením koncentrací atazanaviru ve vlasech a dotazníkem o adherenci.

   Výzkumní asistenti

   Výzkumní asistenti byli rekrutováni z komunitní organizace s názvem Child Protection Society (CPS). Tito výzkumní asistenti jsou známí jako dobrovolní laičtí pracovníci (VLW) a byli vyškoleni v oblasti výzkumu a etiky. Několikrát se také zapojili do výzkumu. VLW byli vyškoleni podle protokolu PI. Při přidělování VLW účastníkovi bude vyplněn formulář přidělení VLW. VLW musí sídlit ve stejné komunitě jako účastník.

   Příspěvky byly otevřeně inzerovány v rámci CPS a dalších příslušných komunitních organizací. Kritéria způsobilosti zahrnovala:

   1. Předchozí výzkumné zkušenosti
   2. Platné školení ve výzkumu
   3. Bydlí ve spádové oblasti nemocnice Harare
   4. Prokázání schopnosti číst a psát
   5. Schopnost cestovat pěšky a hromadnou dopravou do domácností
   6. Schopnost pečovat o dospívající a vychovávat je
   7. Schopnost zachovat důvěrnost informací.

   Způsobilí výzkumní asistenti byli vyškoleni před zahájením návštěv v domácnostech, poté byly provedeny opakovací kurzy 2 měsíce po zahájení návštěv doma a poté po 3 měsících.

   Testování počtu CD4 a virové zátěže

   Počty CD4, virové zátěže a profilování PK se provádějí na začátku a opakují se po 3 měsících DAART a standardní péče. U pacientů, kteří byli před DAART virologicky nepotlačeni, se očekává opětovné potlačení. Neschopnost dosáhnout virologické suprese po DAART může znamenat, že k selhání léčby přispívají další faktory, například rezistence nebo suboptimální dávkování.

   Počty CD4 a vzorky virové zátěže jsou zpracovány v soukromé laboratoři bez nákladů pro pacienta. Pokud však byl u pacienta v předchozích 2 měsících naměřen počet CD4 a virová nálož, nebude provedena žádná opakovaná CD4 a/nebo virová nálož. Pro tuto studii budou použity výsledky testů provedených během posledních 2 měsíců.

   Vzorky pro počty CD4 a virové zátěže se odebírají do zkumavek s fialovým horním koncem. Od každého účastníka bude odebráno alespoň 10 ml a jemně 8-10krát převráceno, aby se zabránilo srážení. Plná krev ve fialových horních zkumavkách bude skladována a přepravována při teplotě mezi 15 a 30 stupni Celsia. Výsledky jsou k dispozici účastníkům a jejich poskytovatelům zdravotní péče v reálném čase.

   Virové zátěže jsou měřeny ročně nebo v případě, že jsou indikovány zdarma pacientům registrovaným na klinice oportunistické kliniky nemocnice Harare (OI). To se stalo standardní praxí v zemi v institucích, kde je k dispozici stroj na virovou zátěž. Počet CD4 se měří dvakrát ročně u každého pacienta, který byl na ART po dobu jednoho roku nebo déle za cenu.

   Testování rezistence a genotypizace

   Účastníci, kteří zůstanou nepotlačeni navzdory DAART a poradenství při dodržování, pokračují v testování odolnosti. Mnoho studií prokázalo, že inhibitory proteázy mají vysokou genetickou bariéru pro klinicky významné mutace. To však nevylučuje přítomnost klinicky významných PI mutací. Dva 4ml vzorky plné krve se odeberou do fialových horních zkumavek a jemně se 8-10krát převrátí, aby se zabránilo srážení.

   Sledování vzorků

   K dispozici bude graf záznamu. Pokaždé, když se odebere vzorek (vlasů nebo krve), vzorek se zaznamená do záznamového diagramu. Bude zaznamenáno datum a čas, kdy vzorek opustí OI kliniku. Datum a čas, kdy laboratoř obdrží vzorek, bude také zaznamenán do stejného záznamového diagramu.

   Měření adherence u účastníků

   Samostatně hlášená adherence bude měřena pomocí dotazníku pro sledování adherence AIDS Clinical Trials Group (ACTG) (QLO702) a vizuální analogové škály (VAS). Tyto nástroje byly ověřeny a v klinických studiích bylo zjištěno, že mají vysokou citlivost a specificitu.

   Definice selhání virologické a imunologické léčby

   Selhání léčby bude definováno podle modifikovaných kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO) 2012:

   Virologické selhání

   • <1,0 log10 snížení počtu kopií HIV RNA oproti výchozí hodnotě po 8-12 týdnech léčby, nebo

   • HIV RNA ≥1000 kopií/ml po 6 měsících léčby Imunologické selhání Pokles počtu CD4 na výchozí (nebo nižší) NEBO

     50% pokles z maximální hodnoty při léčbě NEBO

   Trvalé hladiny CD4 pod 100 buněk/mm3 (bez současné infekce způsobující přechodný pokles buněk CD4).

   Upozornění: Všechny vzorky krve jsou označeny číslem 0I účastníka, číslem studie a dnem, kdy byl vzorek odebrán. Účelem použití těchto identifikačních čísel je udržet identitu účastníků skrytou před studiem a laboratorním personálem a zároveň zabránit záměně vzorků. Všechny vzorky budou připojeny k laboratorní žádance.

   Harmonogram studijní návštěvy

   Návštěva 0 Návštěva 1

   90 dní DAART

   (zásahová ruka)

   90 dní standardní péče (SC)

   (kontrolní rameno) Návštěva 2 Návštěva 3

   Způsobilost

   promítání Souhlas a souhlas

   Zápis

   Randomizace

   Adherenční dotazník

   Dotazník charakteristik účastníků

   Odebraný vzorek vlasů Dotazník přilnavosti

   Vzorek vlasů shromážděný Genotypizace pro způsobilé účastníky

   Studijní nastavení

   Centrální nemocnice v Harare je pravděpodobně největší doporučující nemocnicí v Zimbabwe. Protože by mohlo dojít k přetížení, pacienti, kterým se daří v první linii léčby, jsou decentralizováni do městských klinik v blízkosti bydliště pacientů. Tento krok nemá pouze odlehčit nemocnici, ale také zkrátit vzdálenost, kterou pacienti cestují za zdravotní péčí, snížit náklady na dopravu a odstranit technické překážky v přístupu ke zdravotní péči. Pacienti, kteří se necítí dobře, jsou však na udržovací léčbě flukonazolem a všichni ti, kteří jsou na druhé linii léčby, jsou nadále sledováni na OI klinice nemocnice v Harare. Pokud u decentralizovaných pacientů dojde k selhání léčby nebo onemocní při prohlídce na městských klinikách, jsou posláni zpět na kliniku OI nemocnice v Harare pro odbornou péči.

   Nemocnice Harare OI Clinic se nachází v rámci dětské nemocnice v nemocnici Harare. Pacientům je otevřena od pondělí do čtvrtka s výjimkou státních svátků. Klinika se stará o děti, které jsou HIV pozitivní do 18 let. Jakmile dosáhnou 19 let, jsou převezeni na kliniku oportunních infekcí pro dospělé ve stejné nemocnici. Při každé návštěvě na klinice dostanou pacienti, u kterých byla zahájena profylaxe ARV nebo kotrimoxazol, zásoba maximálně na 2 měsíce. To znamená, že každý pacient zařazený do kliniky se musí alespoň jednou za 2 měsíce vrátit na kliniku kvůli doplnění léku. Pokud však některý pacient onemocní nebo má jakékoli jiné obavy, může navštívit kliniku, aby ho lékaři, sestry nebo poradci viděli mimo datum kontroly.

   Při příchodu na kliniku je každý pacient vyšetřen sestrami, zda by měl být vyšetřen lékaři, nebo by měl dostat pouze předpis, aby si mohl vyzvednout léky. Pacienti vyžadující poradenství jsou odesíláni poradcům na klinice. Všichni pacienti se nakonec postaví do fronty v lékárně na klinice OI s vlastními a nemocničními záznamy pro dodávku léků.

   Sběr a ukládání dat

   Informace o pacientovi jsou shromažďovány ze 3 zdrojů: účastník a/nebo opatrovník, osobní záznam pacienta a záznam nemocnice pacienta. Tento krok má zajistit, aby shromážděné informace byly co nejpřesnější.

   Informace jsou shromažďovány pomocí tazatelských dotazníků a uchovávány v přístupných souborech. Množství času stráveného na každém rozhovoru je co nejvíce minimalizováno. To má umožnit rozhovor s mnoha účastníky a vyhnout se jejich zbytečnému zdržování. Každý účastník bude mít soubor (tištěné kopie) se všemi svými informacemi, včetně tištěných dotazníků s jejich informacemi, uložený v ohnivzdorné, uzamykatelné skříni na katedře klinické farmakologie na Vysoké škole zdravotnických věd Zimbabwské univerzity. Po dokončení studie budou data uchovávána po dobu minimálně 3 let. Pouze hlavní řešitel a spoluřešitelé budou mít přístup k měkkým a tištěným kopiím dat.

   Data budou vložena do výzkumného softwaru pro elektronické zachycování dat (REDCap) pro snazší analýzu dat.

   Ztráta při sledování (LTFU)

   Účastník je považován za ztraceného, ​​pokud:

   1. Účastník zmešká 2 po sobě jdoucí plánované návštěvy nemocnice
   2. Účastníka nelze nalézt na adresách, které uvedl ve formuláři pro vyhledávání účastníků po dobu 30 po sobě jdoucích dnů
   3. Účastník není k zastižení na telefonních číslech uvedených ve formuláři pro vyhledávání účastníků po dobu 30 po sobě jdoucích dnů
   4. Pokud na uvedených adresách nikdo neví, kam se účastník přestěhoval, nebo jej nelze na novém místě kontaktovat

   Když se účastník rozhodne ukončit účast nebo když se opatrovník rozhodne ukončit účast svého dítěte ve studii, je tento případ zaznamenán jako odstoupení od smlouvy. V takovém případě bude vyplněn formulář pro odstoupení od smlouvy a uložen do složky účastníka.

   Účastníci ztracení při sledování budou nahrazeni. Formulář ztraceného pro následnou kontrolu bude vyplněn a vložen do složky účastníka.