Etiología del fracaso del tratamiento en niños y adolescentes VIH positivos en regímenes basados ​​en inhibidores de la proteasa potenciados (ATF)

Se trata de un estudio de intervención, aleatorizado y controlado, que se llevará a cabo en 2 fases.

Fase 1

La primera fase del estudio incluirá:

1. Evaluación de elegibilidad para el estudio (cargas virales y administración del formulario de evaluación de elegibilidad)
2. Aleatorización a los brazos del estudio (1:1): números aleatorios generados por computadora, sellados en sobres opacos, la enfermera de la clínica guarda los sobres y los produce secuencialmente cuando se le solicita
3. Inscripción: consentimiento informado y asentimiento, 2 cuestionarios administrados, muestras de cabello recolectadas
4. Tres meses de seguimiento
5. Cuestionario posterior a la intervención/control administrado, carga viral y muestras de cabello recolectadas nuevamente
6. Los pacientes con carga viral <1 000 copias/ml de ambos brazos salen del estudio aquí. Aquellos con carga viral > = 1 000 copias/ml de ambos brazos pasan a la fase 2

Fase 2

Los pacientes con carga viral > = 1 000 copias/ml de ambos brazos tienen genotipado para resistencia a los medicamentos

Estudio de farmacocinética capilar (PK)

Algunos participantes pueden volver a suprimir después del asesoramiento sobre adherencia. Los niveles de antirretrovirales (ARV) en el cabello mostrarán si los pacientes han estado tomando sus ARV o no en los últimos 3 meses. Los niveles subóptimos de ARV en el cabello pueden significar que la adherencia fue subóptima o que la dosis que el paciente está tomando es subóptima. La presencia de niveles adecuados del fármaco mientras el paciente sigue fallando virológicamente al tratamiento puede implicar que existe resistencia.

La recolección de cabello se está realizando de acuerdo con el protocolo de recolección de cabello del Estudio Interagencial de Mujeres sobre el VIH, como se describe a continuación. Todas las muestras de cabello se almacenan en un lugar fresco y seco en el departamento de Farmacología Clínica de la Universidad de Zimbabue. El análisis se realizará mediante un método validado en la Universidad de Carlifornia San Francisco (UCSF).

Procedimiento de recolección de cabello:

1. Limpie las hojas de un par de tijeras con una toallita con alcohol y deje que las hojas se sequen por completo antes de usarlas.
2. Levante la capa superior de cabello de la región occipital del cuero cabelludo. Aísle una pequeña capa de cabello (~ 20 fibras de cabello) debajo de esta capa superior de cabello de la región occipital (puede usar una pinza para el cabello para mantener alejada la capa superior de cabello)
3. Corte la pequeña muestra de cabello de la cabeza del paciente lo más cerca posible del cuero cabelludo.
4. Desdoble el trozo de papel de aluminio y coloque el mechón de pelo cortado dentro del trozo de papel de aluminio.
5. Coloque una pequeña etiqueta con la identidad del estudio del paciente (ID) sobre el extremo distal de la capa de cabello (el lado más alejado del cuero cabelludo)
6. Vuelva a doblar la lámina para encerrar completamente la capa de cabello.
7. Coloque una etiqueta de identificación del estudio en el trozo de papel de aluminio doblado
8. Coloque el trozo de papel de aluminio doblado dentro del plástico (p. Ziplock®) (cada bolsa Ziplock tendrá una bolsa desecante y sellará la bolsa.

Dado que los niños y adolescentes negros naturalmente tienen el cabello corto, rizado o ensortijado, el cabello se recoge independientemente de su longitud. Sin embargo, para aquellos que se afeitan en negrita, se inscribirá al participante, pero el inicio del estudio se pospondrá en ese participante en particular durante 1 mes para permitir que el cabello crezca hasta una longitud que se pueda analizar.

Terapia antirretroviral administrada directamente

La DAART modificada se administra a participantes seleccionados al azar durante 3 meses (90 días calendario consecutivos, incluidos fines de semana y días festivos). Estos 90 días se dividirán en 3 meses (meses 1, 2 y 3), siendo cada mes de 30 días. Los asistentes de investigación visitarán a los participantes en sus hogares y los observarán directamente tragar sus ARV y completar un cuadro de visitas domiciliarias, mientras que el participante completa un cuadro de píldoras. Las visitas domiciliarias se programarán una vez al día de lunes a viernes, en el horario en que los participantes tomen su cuatrimoto/r. Los asistentes de investigación deberán completar un formulario cuando vean al participante tragar sus ARV y el tiempo que lo han visto tragar. Las visitas domiciliarias se programan de la siguiente manera:

1. Diariamente durante los primeros 10 días, de lunes a viernes
2. Luego dos veces por semana durante 2 semanas.
3. Luego una vez a la semana durante 2 semanas.

4. Luego quincenalmente por el resto de los 3 meses Los sábados, domingos y festivos, cada participante será contactado por teléfono celular (mensajes de texto SMS) una vez al día para recordarle que debe tomar su medicación. El contacto con el participante por teléfono celular será realizado únicamente por los asistentes de investigación y registrado en una ficha.

   Con la excepción de ATV/r, todos los demás medicamentos de la terapia antirretroviral serán autoadministrados y se le preguntará al participante si los tomó cuando el VLW se presente para mDAART, o retrospectivamente durante los fines de semana y días festivos. Se completará un formulario separado para estos medicamentos.

   El momento adecuado para tomar los ARV en este estudio es dentro de las 2 horas posteriores a la hora en que se supone que el participante debe tomar su medicamento. Por lo tanto, una dosis se registra como tomada correctamente si se informó que se tomó dentro de las 2 horas anteriores o dentro de las 2 horas posteriores a la hora en que se supone que deben tomar la dosis particular de ese día. Si transcurren más de 2 horas hasta <12 horas desde el momento en que se suponía que el participante debía tomar una dosis, esa dosis en particular se registrará como retrasada. Si el participante no toma su medicamento durante 12 horas o más, esa dosis en particular se informará como olvidada.

   Si no se encuentra a un participante en casa, se realiza una llamada telefónica directa al participante o al cuidador. En la ficha de visita domiciliaria, el asistente de investigación registrará que el participante estuvo ausente. Sin embargo, el asistente de investigación preguntará si el participante ha tomado su medicación y lo registrará adecuadamente.

   Al final de los 90 días asignados a cada participante, la adherencia se evaluará nuevamente midiendo las concentraciones de atazanavir en el cabello y el cuestionario de adherencia autoinformado.

   asistentes de investigación

   Los asistentes de investigación fueron reclutados de una organización comunitaria llamada Child Protection Society (CPS). Estos asistentes de investigación se conocen como trabajadores laicos voluntarios (VLW) y han sido capacitados en investigación y ética. También han estado involucrados en la investigación varias veces. Los VLW fueron capacitados en el protocolo por el PI. Se completará un formulario de asignación de VLW al asignar un VLW a un participante. El VLW tiene que residir en la misma comunidad que el participante.

   Las publicaciones se anunciaron abiertamente dentro de CPS y otras organizaciones comunitarias relevantes. Los criterios de elegibilidad incluyeron:

   1. Experiencia previa en investigación
   2. Formación válida en investigación.
   3. Residente dentro del área de captación del hospital de Harare
   4. Demostración de la capacidad de leer y escribir.
   5. Capacidad para viajar a pie y en transporte público a los hogares.
   6. Habilidad para cuidar y nutrir a los adolescentes.
   7. Habilidad para mantener la información confidencial.

   Los asistentes de investigación elegibles fueron capacitados antes de que comenzaran las visitas a los hogares, luego se realizaron cursos de actualización a los 2 meses después de comenzar las visitas a los hogares, luego después de 3 meses.

   Pruebas de conteo de CD4 y carga viral

   Los recuentos de CD4, las cargas virales y el perfil PK se realizan al inicio y se repiten después de 3 meses de DAART y atención estándar. Se espera que los pacientes que no estaban suprimidos virológicamente antes del DAART vuelvan a suprimirse. El hecho de no lograr la supresión virológica después de DAART puede significar que otros factores están contribuyendo al fracaso del tratamiento, por ejemplo, la resistencia o la dosificación subóptima.

   Los recuentos de CD4 y las muestras de carga viral se procesan en un laboratorio privado sin costo alguno para el paciente. Sin embargo, si al paciente se le midió el conteo de CD4 y la carga viral en los 2 meses anteriores, no se repetirá la prueba de CD4 y/o carga viral. Los resultados de las pruebas realizadas en los últimos 2 meses se utilizarán para este estudio.

   Las muestras para recuentos de CD4 y cargas virales se recogen en tubos de tapa morada. Se recolectarán al menos 10 ml de cada participante y se invertirán suavemente de 8 a 10 veces para evitar la coagulación. La sangre entera en tubos de tapa morada se almacenará y transportará a una temperatura de entre 15 y 30 grados centígrados. Los resultados están disponibles para los participantes y sus proveedores de atención médica en tiempo real.

   Las cargas virales se miden anualmente o cuando se indica de forma gratuita a los pacientes registrados en la clínica de la clínica oportunista (OI) del hospital de Harare. Esto se ha convertido en una práctica estándar en el país en las instituciones donde se dispone de una máquina de carga viral. Los recuentos de CD4 se miden dos veces al año para cada paciente que ha estado en TAR durante un año o más a un costo.

   Pruebas de resistencia y genotipado

   Los participantes que siguen sin suprimirse a pesar de la DAART y el asesoramiento sobre la adherencia proceden a someterse a pruebas de resistencia. Muchos estudios han demostrado que los inhibidores de la proteasa tienen una alta barrera genética para las mutaciones clínicamente significativas. Sin embargo, esto no descarta la presencia de mutaciones de PI clínicamente significativas. Se recogen dos muestras de sangre entera de 4 ml en tubos de tapa morada y se invierten suavemente de 8 a 10 veces para evitar la coagulación.

   Seguimiento de muestras

   Un gráfico de registro estará disponible. Cada vez que se toma una muestra (cabello o sangre), la muestra se registra en el gráfico de registro. Se registrará la fecha y la hora en que la muestra sale de la clínica de OI. La fecha y hora en que el laboratorio recibe la muestra también se registrará en el mismo gráfico de registro.

   Medición de la adherencia en los participantes

   La adherencia autoinformada se medirá utilizando el cuestionario de seguimiento de adherencia del Grupo de Ensayos Clínicos sobre el SIDA (ACTG) (QLO702) y la escala analógica visual (VAS). Estas herramientas fueron validadas y se encontró que tienen alta sensibilidad y especificidad en ensayos clínicos.

   Definición de fracaso del tratamiento virológico e inmunológico

   El fracaso del tratamiento se definirá de acuerdo con los criterios modificados de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2012:

   Fracaso virológico

   • <1,0 log10 de disminución en el número de copias de ARN del VIH desde el inicio después de 8 a 12 semanas de terapia, o

   • ARN del VIH ≥1000 copias/mL después de 6 meses de terapia Falla inmunológica Caída del recuento de CD4 al valor inicial (o por debajo) O

     50% de caída del valor máximo durante el tratamiento O

   Niveles persistentes de CD4 por debajo de 100 células/mm3 (sin infección concomitante que provoque una disminución transitoria de las células CD4).

   Tenga en cuenta: todas las muestras de sangre están etiquetadas con el número 0I de los participantes, el número de estudio y el día en que se recolectó la muestra. El uso de estos números de identidad tiene como objetivo mantener oculta la identidad de los participantes al personal del estudio y del laboratorio, al mismo tiempo que se evita la confusión de muestras. Todas las muestras se adjuntarán a un formulario de solicitud de laboratorio.

   Calendario de visitas de estudio

   Visita 0 Visita 1

   90 días de DAART

   (brazo de intervención)

   90 días de atención estándar (SC)

   (brazo de control) Visita 2 Visita 3

   Elegibilidad

   tamizaje Consentimiento y asentimiento

   Inscripción

   Aleatorización

   Cuestionario de adherencia

   Cuestionario de características de los participantes

   Muestra de cabello recogida Cuestionario de adherencia

   Muestra de cabello recolectada Genotipado para participantes elegibles

   entorno de estudio

   Podría decirse que el hospital central de Harare es el hospital de referencia más grande de Zimbabue. Debido a que podría ocurrir una congestión, los pacientes a los que les va bien con el tratamiento de primera línea se descentralizan a las clínicas municipales cercanas a donde residen los pacientes. Esta medida no solo pretende descongestionar el hospital, sino también acortar la distancia recorrida por los pacientes para buscar atención médica, reducir los costos de transporte y eliminar las barreras técnicas para acceder a la atención médica. Sin embargo, los pacientes que no se encuentran bien están en tratamiento de mantenimiento con fluconazol y todos los que están en tratamiento de segunda línea continúan siendo monitoreados en la clínica OI del hospital de Harare. Si los pacientes descentralizados fracasan en el tratamiento o se enferman mientras son atendidos en las clínicas municipales, son remitidos de nuevo a la clínica OI del hospital de Harare para recibir atención especializada.

   La clínica de OI del hospital de Harare está situada dentro del hospital pediátrico del hospital de Harare. Está abierto a los pacientes de lunes a jueves, excepto festivos. La clínica atiende a niños seropositivos hasta los 18 años. Una vez que cumplen 19 años, son trasladados a la clínica de infecciones oportunistas del adulto en el mismo hospital. En cada visita a la clínica, los pacientes que comenzaron con ARV o profilaxis con cotrimoxazol reciben un suministro máximo de 2 meses. Esto significa que cada paciente inscrito en la clínica debe regresar a la clínica al menos una vez cada 2 meses para reabastecerse de medicamentos. Sin embargo, si algún paciente se enferma o tiene alguna otra inquietud, puede visitar la clínica para ser atendido por los médicos, enfermeras o consejeros fuera de su fecha de revisión.

   Al presentarse en la clínica, las enfermeras evalúan a cada paciente, ya sea que los médicos los vean o simplemente les den una receta para que puedan recolectar medicamentos. Los pacientes que requieren consejería son referidos a consejeros en la clínica. Todos los pacientes finalmente hacen cola en la farmacia de la clínica de OI con sus registros de mano y del hospital para el suministro de medicamentos.

   Recopilación y almacenamiento de datos

   La información sobre el paciente se recopila de 3 fuentes: el participante y/o tutor, el registro manual del paciente y el registro hospitalario del paciente. Este movimiento está destinado a garantizar que la información recopilada sea lo más precisa posible.

   La información se recopila mediante cuestionarios basados ​​en entrevistadores y se guarda en archivos accesibles. La cantidad de tiempo dedicado a cada entrevista se minimiza tanto como sea posible. Esto es para permitir que muchos participantes sean entrevistados y para evitar demorarlos innecesariamente. Cada participante tendrá un archivo (copias impresas) con toda su información, incluidos cuestionarios impresos con su información, guardados en un armario ignífugo con cerradura en el departamento de farmacología clínica, en la facultad de ciencias de la salud de la Universidad de Zimbabwe. Una vez finalizado el estudio, los datos se conservarán durante al menos 3 años. Solo el investigador principal y los coinvestigadores tendrán acceso a las copias impresas y electrónicas de los datos.

   Los datos se ingresarán en el software de captura de datos electrónicos de investigación (REDCap), para facilitar el análisis de los datos.

   Pérdida durante el seguimiento (LTFU)

   Un participante se considera perdido para el seguimiento si:

   1. Un participante pierde 2 visitas hospitalarias programadas consecutivas
   2. No se puede encontrar al participante en las direcciones que proporcionó en el formulario de localización de participantes durante 30 días consecutivos
   3. No se puede localizar al participante en los números de teléfono proporcionados en el formulario de localización de participantes durante 30 días consecutivos.
   4. Si en las direcciones proporcionadas nadie sabe dónde se mudó el participante o no se puede contactar al participante en la nueva ubicación

   Cuando un participante decide dejar de participar, o cuando un tutor decide interrumpir la participación de su hijo en el estudio, ese caso se registra como un retiro. En tal caso, se completará un formulario de desistimiento y se archivará en la carpeta del participante.

   Los participantes perdidos durante el seguimiento serán reemplazados. Se completará un formulario de seguimiento perdido y se colocará en el archivo del participante.