Ätiologie des Behandlungsversagens bei HIV-positiven Kindern und Jugendlichen unter Therapien auf der Basis von verstärkten Proteaseinhibitoren (ATF)

Hierbei handelt es sich um eine randomisierte, kontrollierte, interventionelle Studie, die in zwei Phasen durchgeführt wird.

Phase 1

Die erste Phase der Studie umfasst:

1. Screening auf Studienberechtigung (Viruslasten und Ausfüllen des Eignungs-Screening-Formulars).
2. Randomisierung zu den Studienarmen (1:1) – zufällige computergenerierte Zahlen, versiegelt in undurchsichtigen Umschlägen, die Klinikschwester behält die Umschläge und produziert sie nacheinander, wenn sie dazu aufgefordert wird
3. Einschreibung – Einverständniserklärung und Zustimmung, 2 Fragebögen ausgefüllt, Haarproben entnommen
4. Drei Monate Nachbeobachtung
5. Postinterventions-/Kontrollfragebogen ausgefüllt, Viruslast und erneute Entnahme von Haarproben
6. Patienten mit einer Viruslast < 1.000 Kopien/ml aus beiden Armen verlassen die Studie hier. Diejenigen mit einer Viruslast > = 1.000 Kopien/ml aus beiden Armen gehen in Phase 2 über

Phase 2

Bei Patienten mit einer Viruslast > = 1.000 Kopien/ml aus beiden Armen wurde eine Genotypisierung auf Arzneimittelresistenz durchgeführt

Studie zur Haarpharmakokinetik (PK).

Bei einigen Teilnehmern kann es sein, dass sie nach der Adhärenzberatung erneut unterdrücken. Die antiretroviralen (ARV) Werte für das Haar zeigen an, ob die Patienten in den letzten drei Monaten ARVs eingenommen haben oder nicht. Suboptimale ARV-Werte im Haar können bedeuten, dass die Therapietreue nicht optimal war oder dass die Dosis, die der Patient einnimmt, nicht optimal ist. Das Vorhandensein ausreichender Arzneimittelspiegel, während die Behandlung des Patienten noch virologisch versagt, kann darauf hindeuten, dass eine Resistenz vorliegt.

Die Haarentnahme erfolgt gemäß dem Haarentnahmeprotokoll der Women's Interagency HIV Study, wie unten beschrieben. Alle Haarproben werden an einem kühlen, trockenen Ort in der Abteilung für klinische Pharmakologie der Universität Simbabwe gelagert. Die Analyse wird mit einer validierten Methode an der University of California San Francisco (UCSF) durchgeführt.

Verfahren zur Haarentnahme:

1. Reinigen Sie die Klingen einer Schere mit einem Alkoholtupfer und lassen Sie die Klingen vor der Verwendung vollständig trocknen
2. Heben Sie die oberste Haarschicht aus dem Hinterkopfbereich der Kopfhaut an. Isolieren Sie eine kleine Haarsträhne (ca. 20 Haarfasern) unterhalb dieser obersten Haarschicht aus dem Hinterkopfbereich (Sie können eine Haarspange verwenden, um die oberste Haarschicht fernzuhalten).
3. Schneiden Sie die kleine Haarprobe so nah wie möglich an der Kopfhaut vom Kopf des Patienten ab
4. Falten Sie das Stück Aluminiumfolie auseinander und legen Sie den abgeschnittenen Haarschopf in das Stück Folie
5. Platzieren Sie ein kleines Etikett mit der Studienidentität (ID) des Patienten über dem distalen Ende des Haarfilzes (der Seite, die am weitesten von der Kopfhaut entfernt ist).
6. Falten Sie die Folie wieder so, dass das Haarbüschel vollständig umschlossen ist
7. Bringen Sie ein Studien-ID-Etikett auf dem gefalteten Stück Folie an
8. Legen Sie das gefaltete Stück Folie in den Kunststoff (z. B. Ziplock®-Beutel (jeder Ziplock-Beutel enthält einen Beutel mit Trockenmittel und verschließt den Beutel.

Da schwarze Kinder und Jugendliche von Natur aus kurzes, lockiges oder krauses Haar haben, werden die Haare unabhängig von ihrer Länge gesammelt. Bei stark rasierten Teilnehmern wird der Teilnehmer zwar eingeschrieben, der Studienbeginn wird jedoch bei diesem bestimmten Teilnehmer um einen Monat verschoben, damit die Haare auf eine Länge wachsen können, die analysiert werden kann.

Direkt verabreichte antiretrovirale Therapie

Das modifizierte DAART wird drei Monaten lang (90 aufeinanderfolgende Kalendertage, einschließlich Wochenenden und Feiertagen) an zufällig ausgewählte Teilnehmer verabreicht. Diese 90 Tage werden in 3 Monate (Monate 1, 2 und 3) aufgeteilt, wobei jeder Monat 30 Tage beträgt. Die Teilnehmer werden zu Hause von Forschungsassistenten besucht, die ihnen beim Schlucken ihrer ARVs direkt zusehen und eine Hausbesuchstabelle ausfüllen, während der Teilnehmer eine Pillentabelle ausfüllt. Hausbesuche finden einmal täglich von Montag bis Freitag statt, wenn die Teilnehmer ihr ATV/R abholen. Forschungsassistenten müssen ein Formular ausfüllen, wenn sie sehen, wie der Teilnehmer seine ARVs schluckt, und angeben, wann sie das Schlucken beobachtet haben. Hausbesuche sind wie folgt geplant:

1. Täglich für die ersten 10 Tage – Montag bis Freitag
2. Dann zweimal pro Woche für 2 Wochen
3. Dann einmal pro Woche für 2 Wochen

4. Dann alle zwei Wochen für den Rest der 3 Monate. An Samstagen, Sonntagen und Feiertagen wird jeder Teilnehmer einmal täglich per Mobiltelefon (SMS) kontaktiert, um an die Einnahme seiner Medikamente erinnert zu werden. Die Kontaktaufnahme mit dem Teilnehmer per Mobiltelefon erfolgt ausschließlich durch die wissenschaftlichen Mitarbeiter und wird in einem Diagramm aufgezeichnet.

   Mit Ausnahme von ATV/r werden alle anderen antiretroviralen Therapiemedikamente selbst verabreicht, und der Teilnehmer wird gefragt, ob er sie eingenommen hat, wenn die VLW für mDAART vorlegt, oder rückwirkend für Wochenenden und Feiertage. Für diese Medikamente wird ein separates Formular ausgefüllt.

   Der geeignete Zeitpunkt für die Einnahme von ARVs liegt in dieser Studie innerhalb von 2 Stunden ab dem Zeitpunkt, zu dem der Teilnehmer seine Medikamente einnehmen soll. Daher gilt eine Dosis als korrekt eingenommen, wenn die Einnahme entweder innerhalb von 2 Stunden vor oder innerhalb von 2 Stunden nach dem Zeitpunkt gemeldet wurde, zu dem die jeweilige Tagesdosis eingenommen werden sollte. Wenn seit dem Zeitpunkt, zu dem der Teilnehmer eine Dosis einnehmen sollte, mehr als 2 Stunden bis zu <12 Stunden vergehen, wird diese bestimmte Dosis als verzögert erfasst. Wenn der Teilnehmer seine Medikamente 12 oder mehr Stunden lang nicht einnimmt, wird diese bestimmte Dosis als versäumt gemeldet.

   Wenn ein Teilnehmer nicht zu Hause angetroffen wird, erfolgt ein direkter Anruf beim Teilnehmer oder Betreuer. Auf der Hausbesuchskarte wird der wissenschaftliche Mitarbeiter vermerken, dass der Teilnehmer abwesend war. Der wissenschaftliche Mitarbeiter wird sich jedoch erkundigen, ob der Teilnehmer seine Medikamente eingenommen hat, und dies entsprechend dokumentieren.

   Am Ende der jedem Teilnehmer zugeteilten 90 Tage wird die Einhaltung erneut durch Messung der Atazanavir-Konzentrationen im Haar und einen selbst gemeldeten Fragebogen zur Einhaltung beurteilt.

   Wissenschaftliche Mitarbeiter

   Die Forschungsassistenten wurden von einer gemeindebasierten Organisation namens Child Protection Society (CPS) rekrutiert. Diese Forschungsassistenten werden als freiwillige Laienarbeiter (VLWs) bezeichnet und wurden in Forschung und Ethik geschult. Sie waren auch mehrfach in die Forschung eingebunden. Die VLWs wurden vom PI im Protokoll geschult. Bei der Zuteilung eines VLW an einen Teilnehmer wird ein VLW-Zuweisungsformular ausgefüllt. Der VLW muss in derselben Gemeinde wohnen wie der Teilnehmer.

   Die Beiträge wurden im CPS und anderen relevanten Community-Organisationen offen ausgeschrieben. Zu den Zulassungskriterien gehörten:

   1. Vorherige Forschungserfahrung
   2. Gültige Ausbildung in der Forschung
   3. Wohnhaft im Einzugsgebiet des Harare-Krankenhauses
   4. Demonstration der Lese- und Schreibfähigkeit
   5. Möglichkeit, Haushalte zu Fuß und mit öffentlichen Verkehrsmitteln zu erreichen
   6. Fähigkeit, Jugendliche zu betreuen und zu fördern
   7. Fähigkeit, Informationen vertraulich zu behandeln.

   Berechtigte Forschungsassistenten wurden vor Beginn der Hausbesuche geschult, dann wurden zwei Monate nach Beginn der Hausbesuche und dann nach drei Monaten Auffrischungskurse durchgeführt.

   CD4-Zählung und Viruslasttest

   CD4-Zahlen, Viruslasten und PK-Profilierung werden zu Studienbeginn durchgeführt und nach 3 Monaten DAART und Standardversorgung wiederholt. Von Patienten, die vor der DAART virologisch nicht supprimiert waren, wird erwartet, dass sie erneut supprimieren. Gelingt es nach DAART nicht, eine virologische Unterdrückung zu erreichen, kann dies bedeuten, dass andere Faktoren zum Versagen der Behandlung beitragen, beispielsweise Resistenz oder suboptimale Dosierung.

   CD4-Zählungen und Viruslastproben werden in einem privaten Labor kostenlos für den Patienten verarbeitet. Wenn bei dem Patienten jedoch in den letzten 2 Monaten eine CD4-Zahl und eine Viruslast gemessen wurden, erfolgt keine erneute Messung der CD4- und/oder Viruslast. Für diese Studie werden die Ergebnisse der in den letzten 2 Monaten durchgeführten Tests verwendet.

   Proben für CD4-Anzahl und Viruslast werden in Röhrchen mit violettem Verschluss gesammelt. Von jedem Teilnehmer werden mindestens 10 ml gesammelt und 8–10 Mal vorsichtig umgedreht, um eine Gerinnung zu verhindern. Vollblut in Röhrchen mit violettem Verschluss wird bei einer Temperatur zwischen 15 und 30 Grad Celsius gelagert und transportiert. Die Ergebnisse stehen den Teilnehmern und ihren Gesundheitsdienstleistern in Echtzeit zur Verfügung.

   Die Viruslast wird jährlich oder bei entsprechender Indikation kostenlos für Patienten gemessen, die in der Opportunistic Clinic (OI) des Harare Hospital registriert sind. Dies ist im Land zur Standardpraxis in Einrichtungen geworden, in denen eine Viruslastmaschine zur Verfügung steht. Die CD4-Werte werden zweimal pro Jahr bei jedem Patienten gemessen, der seit einem Jahr oder länger kostenpflichtig eine ART erhält.

   Resistenztests und Genotypisierung

   Teilnehmer, die trotz DAART und Adhärenzberatung nicht unterdrückt werden, lassen weiterhin einen Resistenztest durchführen. Viele Studien haben gezeigt, dass Proteaseinhibitoren eine hohe genetische Barriere gegen klinisch signifikante Mutationen aufweisen. Dies schließt jedoch das Vorliegen klinisch signifikanter PI-Mutationen nicht aus. Zwei 4-ml-Vollblutproben werden in Röhrchen mit violettem Verschluss gesammelt und acht bis zehn Mal vorsichtig umgedreht, um eine Gerinnung zu verhindern.

   Den Überblick über Proben behalten

   Ein Protokolldiagramm wird verfügbar sein. Jedes Mal, wenn eine Probe entnommen wird (Haare oder Blut), wird die Probe im Protokolldiagramm protokolliert. Das Datum und die Uhrzeit, zu der die Probe die OI-Klinik verlässt, werden aufgezeichnet. Das Datum und die Uhrzeit, zu der das Labor die Probe erhält, werden ebenfalls im selben Protokolldiagramm aufgezeichnet.

   Messung der Einhaltung bei Teilnehmern

   Die selbstberichtete Einhaltung wird anhand des Follow-up-Fragebogens zur Einhaltung der AIDS Clinical Trials Group (ACTG) (QLO702) und der visuellen Analogskala (VAS) gemessen. Diese Tools wurden validiert und in klinischen Studien wurde festgestellt, dass sie eine hohe Sensitivität und Spezifität aufweisen.

   Definition virologischer und immunologischer Behandlungsversagen

   Behandlungsversagen wird gemäß den modifizierten Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 2012 definiert:

   Virologisches Versagen

   • <1,0 log10 Abnahme der HIV-RNA-Kopienzahl gegenüber dem Ausgangswert nach 8–12 Wochen Therapie oder

   • HIV-RNA ≥ 1000 Kopien/ml nach 6-monatiger Therapie. Immunologisches Versagen. Abfall der CD4-Zahl auf den Ausgangswert (oder darunter) ODER

     50 % Abfall vom Spitzenwert während der Behandlung ODER

   Anhaltende CD4-Werte unter 100 Zellen/mm3 (ohne gleichzeitige Infektion, die zu einem vorübergehenden Rückgang der CD4-Zellen führt).

   Bitte beachten Sie: Alle Blutproben sind mit der 0I-Nummer des Teilnehmers, der Studiennummer und dem Tag der Probenentnahme gekennzeichnet. Durch die Verwendung dieser Identitätsnummern soll die Identität der Teilnehmer vor dem Studien- und Laborpersonal geheim gehalten und gleichzeitig eine Probenverwechslung verhindert werden. Allen Proben wird ein Laboranforderungsformular beigefügt.

   Zeitplan für Studienbesuche

   Besuch 0 Besuch 1

   90 Tage DAART

   (Interventionsarm)

   90 Tage Standardpflege (SC)

   (Querlenker) Besuch 2 Besuch 3

   Teilnahmeberechtigung

   Screening Zustimmung und Zustimmung

   Einschreibung

   Randomisierung

   Fragebogen zur Einhaltung

   Fragebogen zu Teilnehmermerkmalen

   Entnahme einer Haarprobe. Fragebogen zur Einhaltung

   Entnahme einer Haarprobe. Genotypisierung für berechtigte Teilnehmer

   Studienumgebung

   Das Zentralkrankenhaus Harare ist wohl das größte Überweisungskrankenhaus in Simbabwe. Da es zu einer Überlastung kommen könnte, werden Patienten, denen es in der Erstbehandlung gut geht, dezentral in kommunale Kliniken in der Nähe ihres Wohnortes verlegt. Dieser Schritt soll nicht nur das Krankenhaus entlasten, sondern auch die Wege verkürzen, die die Patienten zurücklegen, um medizinische Versorgung in Anspruch zu nehmen, die Transportkosten senken und technische Hindernisse beim Zugang zur Gesundheitsversorgung beseitigen. Patienten, denen es weiterhin nicht gut geht, erhalten jedoch eine Fluconazol-Erhaltungstherapie, und alle Patienten, die eine Zweitlinienbehandlung erhalten, werden weiterhin in der OI-Klinik des Harare-Krankenhauses überwacht. Wenn bei dezentralen Patienten ein Behandlungsversagen auftritt oder sie während der Behandlung in städtischen Kliniken erkranken, werden sie zur fachärztlichen Betreuung an die OI-Klinik des Harare-Krankenhauses zurücküberwiesen.

   Die OI-Klinik des Harare-Krankenhauses befindet sich im Kinderkrankenhaus des Harare-Krankenhauses. Für Patienten ist es von Montag bis Donnerstag, ausgenommen Feiertage, geöffnet. Die Klinik betreut HIV-positive Kinder bis zum Alter von 18 Jahren. Sobald sie 19 Jahre alt sind, werden sie in die Klinik für opportunistische Infektionen für Erwachsene im selben Krankenhaus verlegt. Bei jedem Besuch in der Klinik erhalten Patienten, die mit ARVs oder Cotrimoxazol-Prophylaxe begonnen haben, einen Vorrat für maximal zwei Monate. Das bedeutet, dass jeder in der Klinik aufgenommene Patient mindestens einmal in zwei Monaten zum Nachfüllen der Medikamente in die Klinik zurückkehren muss. Sollte jedoch ein Patient erkranken oder andere Bedenken haben, steht es ihm frei, die Klinik außerhalb des Untersuchungstermins aufzusuchen und sich von den Ärzten, Krankenschwestern oder Beratern untersuchen zu lassen.

   Bei der Vorstellung in der Klinik wird jeder Patient von den Krankenschwestern überprüft, ob er von den Ärzten untersucht werden soll oder ob ihm lediglich ein Rezept ausgehändigt werden soll, damit er Medikamente abholen kann. Beratungsbedürftige Patienten werden an Berater in der Klinik verwiesen. Alle Patienten stehen schließlich in der Apotheke der OI-Klinik mit ihren Handgeräten und Krankenhausakten für die Medikamentenversorgung Schlange.

   Datenerfassung und -speicherung

   Informationen über den Patienten werden aus drei Quellen gesammelt: dem Teilnehmer und/oder Erziehungsberechtigten, der Handakte des Patienten und der Krankenhausakte des Patienten. Dieser Schritt soll sicherstellen, dass die gesammelten Informationen so genau wie möglich sind.

   Informationen werden mithilfe von interviewerbasierten Fragebögen gesammelt und in zugänglichen Dateien gespeichert. Der Zeitaufwand für jedes Interview wird so gering wie möglich gehalten. Dadurch soll eine Befragung möglichst vieler Teilnehmer ermöglicht und eine unnötige Verzögerung vermieden werden. Jeder Teilnehmer erhält eine Akte (ausgedruckt) mit all seinen Informationen, einschließlich gedruckter Fragebögen mit seinen Informationen, die in einem feuerfesten, abschließbaren Schrank in der Abteilung für klinische Pharmakologie am College für Gesundheitswissenschaften der Universität Simbabwe aufbewahrt wird. Nach Abschluss der Studie werden die Daten mindestens 3 Jahre lang aufbewahrt. Nur der Hauptermittler und die Co-Ermittler haben Zugriff auf Soft- und Hardcopys der Daten.

   Die Daten werden zur einfacheren Datenanalyse in die Software zur elektronischen Datenerfassung (REDCap) eingegeben.

   Verlust bis zur Nachverfolgung (LTFU)

   Ein Teilnehmer gilt als für die Nachverfolgung verloren, wenn:

   1. Ein Teilnehmer verpasst zwei aufeinanderfolgende geplante Krankenhausbesuche
   2. Der Teilnehmer ist an 30 aufeinanderfolgenden Tagen nicht unter den von ihm auf dem Formular zur Teilnehmersuche angegebenen Adressen auffindbar
   3. Der Teilnehmer ist an 30 aufeinanderfolgenden Tagen unter den im Formular zur Teilnehmersuche angegebenen Telefonnummern nicht erreichbar
   4. Wenn unter den angegebenen Adressen niemand weiß, wohin der Teilnehmer umgezogen ist oder der Teilnehmer am neuen Standort nicht erreichbar ist

   Wenn ein Teilnehmer beschließt, die Teilnahme abzubrechen, oder wenn ein Erziehungsberechtigter beschließt, die Teilnahme seines Kindes an der Studie abzubrechen, wird dieser Fall als Rücktritt erfasst. In einem solchen Fall wird ein Widerrufsformular ausgefüllt und in der Akte des Teilnehmers abgelegt.

   Teilnehmer, die durch die Nachbetreuung verloren gehen, werden ersetzt. Ein Formular zur Nachverfolgung wird ausgefüllt und in die Akte des Teilnehmers aufgenommen.