Bidrag af hyperinsulinemi vs. hyperglykæmi til insulinresistens ved type 1-diabetes og modenhedsdiabetes hos unge, type 2 (MODY2)
En ny tværsnitsanalyse af insulinfølsomhed blandt unge og unge voksne med type 1-diabetes, MODY2 og normale kontroller: bidraget af hyperinsulinemi vs. hyperglykæmi til insulinresistens
Formålet med denne undersøgelse er at bestemme de nøglefaktorer, der påvirker insulinfølsomheden ved type 1-diabetes (T1DM) og modenhedsdiabetes hos unge, type 2 (MODY2).
Vores undersøgelse tester hypotesen om, at nedsat insulinfølsomhed primært er drevet af kronisk forhøjede insulinniveauer i blodet frem for kroniske forhøjelser i blodsukkeret.
Studieoversigt
Status
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Denne forskning vil afgøre, om insulinresistens (IR) i T1DM overvejende er en effekt af kronisk hyperglykæmi, som det er almindeligt accepteret, eller en konsekvens af iatrogen hyperinsulinemi i det perifere kredsløb, som alternativt antaget. IR er et konsekvent, men underkendt fund i T1DM. På trods af dets uafhængige bidrag til mikro- og makrovaskulær sygdom, er dens underliggende årsag ikke blevet fastslået, og der er heller ikke udviklet strategier til at afbøde den. Denne forskning vil også karakterisere IR i modenhedsdiabetes hos unge, type 2 (MODY2), en population for hvem IR er blevet utilstrækkeligt undersøgt til dato.
Insulinterapi i T1DM forsøger at opnå euglykæmi, men gør det på en "ufysiologisk" måde ved at levere insulin til det subkutane væv sammenlignet med fysiologisk levering direkte ind i leverportalens cirkulation. Selvom det er livreddende, resulterer perifer insulinlevering i T1DM i et tab af den normale insulinfordeling; den fysiologiske tilstand opretholder insulin i 3 gange højere koncentrationer i portalcirkulationen sammenlignet med den perifere cirkulation. IR i T1DM kunne derfor forekomme som reaktion på perifer hyperinsulinemi, en mekanisme, der ville beskytte mod hypoglykæmi og sikre tilstrækkelig glucosetilførsel til centralnervesystemet.
MODY2 er en tilstand, der resulterer i en mutation i genet, der koder for glucokinase (GCK), som igen forårsager en defekt i β-cellernes følsomhed over for glucose på grund af reduceret glucosefosforylering. Dette hæver effektivt "setpunktet" for insulinsekretion som reaktion på øget glykæmi. Fordi MODY2-patienter bevarer insulinsekretionen fra bugspytkirtlen, kræver de normalt ingen insulinbehandling og har en normal insulinfordeling mellem portalen og de perifere kredsløb.
Vi antager derfor, at IR i T1DM 1) er et homøostatisk respons på øgede perifere insulinkoncentrationer som følge af perifer insulinlevering og ikke signifikant kan tilskrives hyperglykæmi og 2) primært resultater fra perifert væv IR (især muskler) og ikke primært fra lever IR. Yderligere forventer vi, at patienter med MODY2, en population, der har hyperglykæmi uden hyperinsulinemi, vil have insulinfølsomhed svarende til den hos ellers raske, ikke-diabetiske individer.
For at teste denne hypotese vil den hyperinsulinemiske, euglykæmiske klemme blive brugt til at vurdere IR i en tværsnitsundersøgelse af 3 grupper af forsøgspersoner:
- ikke-diabetiske kontrolpersoner,
- patienter med velkontrolleret T1DM, og
- patienter med MODY2
Nøgle metaboliske forskelle mellem disse 3 grupper vil gøre os i stand til at analysere de relative bidrag af perifer hyperinsulinemi vs. hyperglykæmi til IR i T1DM og MODY2. Yderligere vil den foreslåede forskning give information om, hvorvidt nye terapeutiske strategier til at genoprette den normale portal til perifer insulindistribution kan normalisere insulinfølsomheden (f. hepatopreferentielle insulinanaloger, intraperitoneal insulinlevering).
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Forenede Stater, 37232
- Vanderbilt University Medical Center
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
Inklusionskriterier for alle fag:
- BMI 19-28 kg/m^2
Yderligere inklusionskriterier for T1DM-fag:
- Alder 13-51
- T1DM varighed 1-20 år
- HbA1c 5,9-8,0 %
Yderligere inklusionskriterier for MODY2-fag:
- alder 13-51
- positiv GCK genetisk sekventering
- HbA1c 5,9-8,0 %
Yderligere inklusionskriterier for kontrolpersoner:
- alder 18-5,1
- HbA1c < 5,5 %
Ekskluderingskriterier:
Eksklusionskriterier for alle fag:
- svær hypoglykæmi (>= 1 episode inden for de seneste 3 måneder eller diagnose af hypoglykæmi ubevidsthed)
- diabeteskomorbiditeter (>= 1 tur til skadestuen for dårlig glukosekontrol inden for de seneste 6 måneder, New York Heart Association klasse II-IV hjertefunktionsstatus, systolisk blodtryk > 140 og diastolisk blodtryk > 100 mmHg, fastende triglycerider > 400 mg /dL, levertransaminaser > 2 gange den øvre grænse for normal, nyretransplantation eller serumkreatinin > 1,5 mg/dL)
- forvirrende medicin (ethvert systemisk glukokortikoid, ethvert antipsykotikum, atenolol, metoprolol, propranolol, niacin, ethvert thiaziddiuretikum, enhver p-pille med > 35 mcg ethinylestradiol, væksthormon, ethvert immunsuppressivt middel, ethvert antihypertensivt middel, ethvert antilipidemikum)
- graviditet
- Tanner stage < 5
Yderligere eksklusionskriterier for T1DM-fag
- enhver diabetesmedicin undtagen insulin
- fastende c-peptid > 0,7 ng/ml
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Grundvidenskab
- Tildeling: Ikke-randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Andet: Hyperinsulinemisk, euglykæmisk klemme: T1DM
Deltagerne vil gennemgå en 8-timers hyperinsulinemisk, euglykæmisk klemme for at kvantificere insulinfølsomhed på helkrops- og vævsspecifikke niveauer. Følgende hormoner vil blive infunderet i undersøgelsen:
En variabel infusion af 20 % dextrose vil blive brugt til at holde plasmaglucose inden for det euglykæmiske område i hele den hyperinsulinemiske del af klemmen. 6,6-H2 glucose vil blive infunderet med en lav hastighed (0,033-0,22 µmol/kg/min) for at bestemme glucose flux under undersøgelsen. |
Deltagerne vil gennemgå en 8-timers hyperinsulinemisk, euglykæmisk klemme for at kvantificere insulinfølsomhed på helkrops- og vævsspecifikke niveauer. Følgende hormoner vil blive infunderet i undersøgelsen:
Andre navne:
En variabel infusion af 20 % dextrose vil blive brugt til at holde plasmaglucose inden for det euglykæmiske område i hele den hyperinsulinemiske del af klemmen.
6,6-H2 glucose vil blive infunderet med en lav hastighed (0,033-0,22 µmol/kg/min) for at bestemme glucose flux under undersøgelsen.
|
|
Andet: Hyperinsulinemisk, euglykæmisk klemme: MODY2
Deltagerne vil gennemgå en 8-timers hyperinsulinemisk, euglykæmisk klemme for at kvantificere insulinfølsomhed på helkrops- og vævsspecifikke niveauer. Følgende hormoner vil blive infunderet i undersøgelsen:
En variabel infusion af 20 % dextrose vil blive brugt til at holde plasmaglucose inden for det euglykæmiske område i hele den hyperinsulinemiske del af klemmen. 6,6-H2 glucose vil blive infunderet med en lav hastighed (0,033-0,22 µmol/kg/min) for at bestemme glucose flux under undersøgelsen. |
Deltagerne vil gennemgå en 8-timers hyperinsulinemisk, euglykæmisk klemme for at kvantificere insulinfølsomhed på helkrops- og vævsspecifikke niveauer. Følgende hormoner vil blive infunderet i undersøgelsen:
Andre navne:
En variabel infusion af 20 % dextrose vil blive brugt til at holde plasmaglucose inden for det euglykæmiske område i hele den hyperinsulinemiske del af klemmen.
6,6-H2 glucose vil blive infunderet med en lav hastighed (0,033-0,22 µmol/kg/min) for at bestemme glucose flux under undersøgelsen.
|
|
Andet: Hyperinsulinemisk euglykæmisk klemme: Kontrol
Deltagerne vil gennemgå en 8-timers hyperinsulinemisk, euglykæmisk klemme for at kvantificere insulinfølsomhed på helkrops- og vævsspecifikke niveauer. Følgende hormoner vil blive infunderet i undersøgelsen:
En variabel infusion af 20 % dextrose vil blive brugt til at holde plasmaglucose inden for det euglykæmiske område i hele den hyperinsulinemiske del af klemmen. 6,6-H2 glucose vil blive infunderet med en lav hastighed (0,033-0,22 µmol/kg/min) for at bestemme glucose flux under undersøgelsen. |
Deltagerne vil gennemgå en 8-timers hyperinsulinemisk, euglykæmisk klemme for at kvantificere insulinfølsomhed på helkrops- og vævsspecifikke niveauer. Følgende hormoner vil blive infunderet i undersøgelsen:
Andre navne:
En variabel infusion af 20 % dextrose vil blive brugt til at holde plasmaglucose inden for det euglykæmiske område i hele den hyperinsulinemiske del af klemmen.
6,6-H2 glucose vil blive infunderet med en lav hastighed (0,033-0,22 µmol/kg/min) for at bestemme glucose flux under undersøgelsen.
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Glukoseudnyttelse for hele kroppen (Rd)
Tidsramme: Slut på klemmeundersøgelse (undersøgelsen varer 8 timer)
|
Det primære resultat er, i hvilken grad Rd (bestemt ved hjælp af isotopiske glukosesporteknikker) under maksimal insulinstimulering adskiller sig mellem kohorter.
|
Slut på klemmeundersøgelse (undersøgelsen varer 8 timer)
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Leverinsulinfølsomhed
Tidsramme: 4 1/2 time i klemmeundersøgelse
|
Glukoseproduktion (Ra) vil blive bestemt ved hjælp af stabile isotopiske sporstoffer.
Det omfang, i hvilket Ra er undertrykt efter 4 1/2 time (når glucose Ra af leveren er blevet submaksimalt undertrykt) sammenlignet med basal (ΔRa) er direkte proportional med leverinsulinfølsomhed.
|
4 1/2 time i klemmeundersøgelse
|
|
Fedtvæv insulinfølsomhed
Tidsramme: 4 1/2 time i klemmeundersøgelse
|
Insulinfølsomhed over for fedt er direkte proportional med insulins evne til at undertrykke lipolyse.
Således vil vi bestemme, i hvilket omfang submaksimal insulinstimulering (4 1/2 time inde i undersøgelsen) undertrykker glycerol og ikke-esterificerede frie fedtsyrer (NEFA'er) sammenlignet med baseline.
Det omfang, i hvilket disse to metabolitter undertrykkes, er direkte proportional med insulinfølsomheden i fedtvæv.
Her tages undertrykkelsen af NEFA som den sekundære udfaldsparameter.
|
4 1/2 time i klemmeundersøgelse
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Justin M Gregory, MD, Vanderbilt University School of Medicine
Publikationer og nyttige links
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Skøn)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- 161504
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
IPD-deling Understøttende informationstype
- STUDY_PROTOCOL
- SAP
- ICF
- CSR
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .