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Beitrag von Hyperinsulinämie vs. Hyperglykämie zur Insulinresistenz bei Typ-1-Diabetes und Altersdiabetes der Jugend, Typ 2 (MODY2)

29. Juli 2019 aktualisiert von: Justin Gregory, Vanderbilt University

Eine neuartige Querschnittsanalyse der Insulinsensitivität bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit Typ-1-Diabetes, MODY2 und normalen Kontrollen: der Beitrag von Hyperinsulinämie vs. Hyperglykämie zur Insulinresistenz

Ziel dieser Studie ist es, die Schlüsselfaktoren zu bestimmen, die die Insulinsensitivität bei Typ-1-Diabetes (T1DM) und Altersdiabetes Typ 2 (MODY2) beeinflussen.

Unsere Studie testet die Hypothese, dass eine verminderte Insulinsensitivität in erster Linie durch chronisch erhöhte Insulinspiegel im Blut und nicht durch chronische Erhöhungen des Blutzuckers verursacht wird.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Diese Forschung wird bestimmen, ob die Insulinresistenz (IR) bei T1DM überwiegend eine Folge der chronischen Hyperglykämie ist, wie allgemein angenommen wird, oder eine Folge der iatrogenen Hyperinsulinämie im peripheren Kreislauf, wie alternativ angenommen. IR ist ein konsistenter, aber zu wenig erkannter Befund bei T1DM. Trotz ihres unabhängigen Beitrags zu mikro- und makrovaskulären Erkrankungen wurde ihre zugrunde liegende Ursache weder festgestellt noch wurden Strategien zu ihrer Linderung entwickelt. Diese Forschung wird IR auch bei Altersdiabetes Typ 2 (MODY2) charakterisieren, einer Population, für die IR bisher unzureichend untersucht wurde.

Die Insulintherapie bei T1DM versucht, eine Euglykämie zu erreichen, tut dies jedoch auf "unphysiologische" Weise, indem Insulin in das subkutane Gewebe abgegeben wird, im Vergleich zur physiologischen Abgabe direkt in den Pfortaderkreislauf der Leber. Obwohl lebensrettend, führt die periphere Insulinabgabe bei T1DM zu einem Verlust der normalen Insulinverteilung; Der physiologische Zustand hält das Insulin im Pfortaderkreislauf auf 3-fach höheren Konzentrationen als im peripheren Kreislauf. IR bei T1DM könnte daher als Reaktion auf periphere Hyperinsulinämie auftreten, ein Mechanismus, der vor Hypoglykämie schützen und eine angemessene Glukosezufuhr zum zentralen Nervensystem sicherstellen würde.

MODY2 ist ein Zustand, der zu einer Mutation im Gen führt, das für Glucokinase (GCK) kodiert, was wiederum aufgrund einer verringerten Glukosephosphorylierung zu einem Defekt der β-Zellempfindlichkeit gegenüber Glukose führt. Dies erhöht effektiv den "Sollwert" für die Insulinsekretion als Reaktion auf eine erhöhte Glykämie. Da MODY2-Patienten die pankreatische Insulinsekretion beibehalten, benötigen sie normalerweise keine Insulintherapie und haben eine normale Insulinverteilung zwischen dem Pfortader- und dem peripheren Kreislauf.

Wir nehmen daher die Hypothese an, dass IR bei T1DM 1) eine homöostatische Reaktion auf erhöhte periphere Insulinkonzentrationen ist, die aus der peripheren Insulinabgabe resultieren und nicht signifikant auf Hyperglykämie zurückzuführen sind, und 2) hauptsächlich aus peripherer Gewebe-IR (insbesondere Muskel) und nicht primär aus hepatischer IR resultiert. Darüber hinaus gehen wir davon aus, dass Patienten mit MODY2, einer Population mit Hyperglykämie ohne Hyperinsulinämie, eine ähnliche Insulinsensitivität aufweisen wie ansonsten gesunde, nicht diabetische Personen.

Um diese Hypothese zu testen, wird die hyperinsulinämische, euglykämische Klemme verwendet, um die IR in einer Querschnittsstudie mit 3 Probandengruppen zu beurteilen:

  1. nicht-diabetische Kontrollpersonen,
  2. Patienten mit gut kontrolliertem T1DM und
  3. Patienten mit MODY2

Die wichtigsten metabolischen Unterschiede zwischen diesen 3 Gruppen werden es uns ermöglichen, die relativen Beiträge der peripheren Hyperinsulinämie gegenüber der Hyperglykämie zur IR bei T1DM und MODY2 zu analysieren. Darüber hinaus wird die vorgeschlagene Forschung Informationen darüber liefern, ob neue therapeutische Strategien zur Wiederherstellung des normalen Portals zur peripheren Insulinverteilung die Insulinsensitivität normalisieren können (z. hepatoperferentielle Insulinanaloga, intraperitoneale Insulinabgabe).

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

33

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Vereinigte Staaten, 37232
        • Vanderbilt University Medical Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

13 Jahre bis 51 Jahre (Kind, Erwachsene)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Ja

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

Einschlusskriterien für alle Fächer:

- BMI 19-28 kg/m^2

Zusätzliche Einschlusskriterien für T1DM-Probanden:

  • Alter 13-51
  • T1DM Dauer 1-20 Jahre
  • HbA1c 5,9-8,0 %

Zusätzliche Einschlusskriterien für MODY2-Fächer:

  • Alter 13-51
  • positive GCK-Gensequenzierung
  • HbA1c 5,9-8,0 %

Zusätzliche Einschlusskriterien für Kontrollpersonen:

  • Alter 18-5.1
  • HbA1c < 5,5 %

Ausschlusskriterien:

Ausschlusskriterien für alle Fächer:

  • schwere Hypoglykämie (>= 1 Episode in den letzten 3 Monaten oder Diagnose einer Hypoglykämie-Wahrnehmungsstörung)
  • Diabetes-Komorbiditäten (>= 1 Notaufnahme wegen schlechter Glukosekontrolle in den letzten 6 Monaten, kardialer Funktionsstatus der New York Heart Association Klasse II-IV, systolischer Blutdruck > 140 und diastolischer Blutdruck > 100 mmHg, Nüchtern-Triglyceride > 400 mg /dL, Lebertransaminasen > 2-fache Obergrenze des Normalwerts, Nierentransplantation oder Serum-Kreatinin > 1,5 mg/dL)
  • verwirrende Medikamente (alle systemischen Glukokortikoide, alle Antipsychotika, Atenolol, Metoprolol, Propranolol, Niacin, alle Thiaziddiuretika, alle oralen Kontrazeptiva mit > 35 mcg Ethinylestradiol, Wachstumshormone, alle Immunsuppressiva, alle Antihypertensiva, alle Antilipidämika)
  • Schwangerschaft
  • Gerberstadium < 5

Zusätzliche Ausschlusskriterien für T1DM-Patienten

  • alle Diabetes-Medikamente außer Insulin
  • Nüchtern-C-Peptid > 0,7 ng/ml

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Grundlegende Wissenschaft
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Sonstiges: Hyperinsulinämische, euglykämische Klammer: T1DM

Die Teilnehmer werden einer 8-stündigen hyperinsulinämischen, euglykämischen Klemme unterzogen, um die Insulinsensitivität auf Ganzkörper- und gewebespezifischen Ebenen zu quantifizieren. Die folgenden Hormone werden in der Studie infundiert:

  • Insulin (12 Millieinheiten (mU)/m^2/min [3x basal] für 150 Minuten, dann 40 mU/m^2/min [10x basal] für 180 Minuten)
  • Glukagon (0,65 ng/kg/min [1x Basal] für 330 Minuten)
  • Somatostatin (60 ng/kg/min) Diese Infusionen halten einen Glucagon-Grundspiegel und einen erhöhten Insulinspiegel im Blut aufrecht, der bei allen 3 Kohorten gleich ist.

Eine variable Infusion von 20 % Dextrose wird verwendet, um die Plasmaglukose während des hyperinsulinämischen Teils der Klemme innerhalb des euglykämischen Bereichs zu halten. 6,6-H2-Glukose wird mit einer niedrigen Rate (0,033-0,22 µmol/kg/min) infundiert, um den Glukosefluss während der Studie zu bestimmen.
Arzneimittel: Hyperinsulinämische, euglykämische Klammer

Die Teilnehmer werden einer 8-stündigen hyperinsulinämischen, euglykämischen Klemme unterzogen, um die Insulinsensitivität auf Ganzkörper- und gewebespezifischen Ebenen zu quantifizieren. Die folgenden Hormone werden in der Studie infundiert:

  • Insulin (12 mU/m^2/min [3x basal] für 150 Minuten, dann 40 mU/m^2/min [10x basal] für 180 Minuten)
  • Glukagon (0,65 ng/kg/min [1x Basal] für 330 Minuten)
  • Somatostatin (60 ng/kg/min) Diese Infusionen halten einen Glucagon-Grundspiegel und einen erhöhten Insulinspiegel im Blut aufrecht, der bei allen 3 Kohorten gleich ist.
Andere Namen:
  • Pankreasklemme
  • Glukoseklemme
Arzneimittel: 20 % Dextrose
Eine variable Infusion von 20 % Dextrose wird verwendet, um die Plasmaglukose während des hyperinsulinämischen Teils der Klemme innerhalb des euglykämischen Bereichs zu halten. 6,6-H2-Glukose wird mit einer niedrigen Rate (0,033-0,22 µmol/kg/min) infundiert, um den Glukosefluss während der Studie zu bestimmen.
Sonstiges: Hyperinsulinämische, euglykämische Klammer:MODY2

Die Teilnehmer werden einer 8-stündigen hyperinsulinämischen, euglykämischen Klemme unterzogen, um die Insulinsensitivität auf Ganzkörper- und gewebespezifischen Ebenen zu quantifizieren. Die folgenden Hormone werden in der Studie infundiert:

  • Insulin (12 mU/m^2/min [3x basal] für 150 Minuten, dann 40 mU/m^2/min [10x basal] für 180 Minuten)
  • Glukagon (0,65 ng/kg/min [1x Basal] für 330 Minuten)
  • Somatostatin (60 ng/kg/min) Diese Infusionen halten einen Glucagon-Grundspiegel und einen erhöhten Insulinspiegel im Blut aufrecht, der bei allen 3 Kohorten gleich ist.

Eine variable Infusion von 20 % Dextrose wird verwendet, um die Plasmaglukose während des hyperinsulinämischen Teils der Klemme innerhalb des euglykämischen Bereichs zu halten. 6,6-H2-Glukose wird mit einer niedrigen Rate (0,033-0,22 µmol/kg/min) infundiert, um den Glukosefluss während der Studie zu bestimmen.
Arzneimittel: Hyperinsulinämische, euglykämische Klammer

Die Teilnehmer werden einer 8-stündigen hyperinsulinämischen, euglykämischen Klemme unterzogen, um die Insulinsensitivität auf Ganzkörper- und gewebespezifischen Ebenen zu quantifizieren. Die folgenden Hormone werden in der Studie infundiert:

  • Insulin (12 mU/m^2/min [3x basal] für 150 Minuten, dann 40 mU/m^2/min [10x basal] für 180 Minuten)
  • Glukagon (0,65 ng/kg/min [1x Basal] für 330 Minuten)
  • Somatostatin (60 ng/kg/min) Diese Infusionen halten einen Glucagon-Grundspiegel und einen erhöhten Insulinspiegel im Blut aufrecht, der bei allen 3 Kohorten gleich ist.
Andere Namen:
  • Pankreasklemme
  • Glukoseklemme
Arzneimittel: 20 % Dextrose
Eine variable Infusion von 20 % Dextrose wird verwendet, um die Plasmaglukose während des hyperinsulinämischen Teils der Klemme innerhalb des euglykämischen Bereichs zu halten. 6,6-H2-Glukose wird mit einer niedrigen Rate (0,033-0,22 µmol/kg/min) infundiert, um den Glukosefluss während der Studie zu bestimmen.
Sonstiges: Hyperinsulinämische euglykämische Klemme: Kontrolle

Die Teilnehmer werden einer 8-stündigen hyperinsulinämischen, euglykämischen Klemme unterzogen, um die Insulinsensitivität auf Ganzkörper- und gewebespezifischen Ebenen zu quantifizieren. Die folgenden Hormone werden in der Studie infundiert:

  • Insulin (12 mU/m^2/min [3x basal] für 150 Minuten, dann 40 mU/m^2/min [10x basal] für 180 Minuten)
  • Glukagon (0,65 ng/kg/min [1x Basal] für 330 Minuten)
  • Somatostatin (60 ng/kg/min) Diese Infusionen halten einen Glucagon-Grundspiegel und einen erhöhten Insulinspiegel im Blut aufrecht, der bei allen 3 Kohorten gleich ist.

Eine variable Infusion von 20 % Dextrose wird verwendet, um die Plasmaglukose während des hyperinsulinämischen Teils der Klemme innerhalb des euglykämischen Bereichs zu halten. 6,6-H2-Glukose wird mit einer niedrigen Rate (0,033-0,22 µmol/kg/min) infundiert, um den Glukosefluss während der Studie zu bestimmen.
Arzneimittel: Hyperinsulinämische, euglykämische Klammer

Die Teilnehmer werden einer 8-stündigen hyperinsulinämischen, euglykämischen Klemme unterzogen, um die Insulinsensitivität auf Ganzkörper- und gewebespezifischen Ebenen zu quantifizieren. Die folgenden Hormone werden in der Studie infundiert:

  • Insulin (12 mU/m^2/min [3x basal] für 150 Minuten, dann 40 mU/m^2/min [10x basal] für 180 Minuten)
  • Glukagon (0,65 ng/kg/min [1x Basal] für 330 Minuten)
  • Somatostatin (60 ng/kg/min) Diese Infusionen halten einen Glucagon-Grundspiegel und einen erhöhten Insulinspiegel im Blut aufrecht, der bei allen 3 Kohorten gleich ist.
Andere Namen:
  • Pankreasklemme
  • Glukoseklemme
Arzneimittel: 20 % Dextrose
Eine variable Infusion von 20 % Dextrose wird verwendet, um die Plasmaglukose während des hyperinsulinämischen Teils der Klemme innerhalb des euglykämischen Bereichs zu halten. 6,6-H2-Glukose wird mit einer niedrigen Rate (0,033-0,22 µmol/kg/min) infundiert, um den Glukosefluss während der Studie zu bestimmen.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Ganzkörper-Glukoseverwertung (Rd)
Zeitfenster: Ende der Klemmenstudie (die Studie dauert 8 Stunden)
Das primäre Ergebnis ist der Grad, in dem sich Rd (bestimmt unter Verwendung von Isotopen-Glucose-Tracer-Techniken) während der maximalen Insulinstimulation zwischen den Kohorten unterscheidet.
Ende der Klemmenstudie (die Studie dauert 8 Stunden)

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Hepatische Insulinsensitivität
Zeitfenster: 4 1/2 Stunden in Klemmenstudie
Die Glukoseproduktion (Ra) wird unter Verwendung stabiler Isotopen-Tracer-Techniken bestimmt. Das Ausmaß, in dem Ra am Ende von 4 1/2 Stunden (wenn Glukose-Ra durch die Leber submaximal supprimiert wurde) im Vergleich zum Grundwert (ΔRa) unterdrückt wird, ist direkt proportional zur hepatischen Insulinsensitivität.
4 1/2 Stunden in Klemmenstudie
Insulinsensitivität des Fettgewebes
Zeitfenster: 4 1/2 Stunden in Klemmenstudie
Die Insulinsensitivität bei Fett ist direkt proportional zur Fähigkeit des Insulins, die Lipolyse zu unterdrücken. Daher werden wir das Ausmaß bestimmen, in dem eine submaximale Insulinstimulation (4 1/2 Stunden in der Studie) Glycerin und nicht veresterte freie Fettsäuren (NEFAs) im Vergleich zum Ausgangswert unterdrückt. Das Ausmaß, in dem diese beiden Metaboliten unterdrückt werden, ist direkt proportional zur Insulinsensitivität im Fettgewebe. Als sekundärer Outcome-Parameter wird hier die Suppression der NEFA herangezogen.
4 1/2 Stunden in Klemmenstudie

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Vanderbilt University

Ermittler

  • Hauptermittler: Justin M Gregory, MD, Vanderbilt University School of Medicine

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Dezember 2016

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Februar 2019

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. Februar 2019

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

27. Oktober 2016

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

18. November 2016

Zuerst gepostet (Schätzen)

22. November 2016

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

1. August 2019

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

29. Juli 2019

Zuletzt verifiziert

1. Juli 2019

Mehr Informationen

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Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 161504

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

JA

Beschreibung des IPD-Plans

Die während der aktuellen Studie generierten und/oder analysierten Datensätze sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich. Während der aktuellen Studie wurden keine anwendbaren Ressourcen generiert oder analysiert.

Art der unterstützenden IPD-Freigabeinformationen

  • STUDIENPROTOKOLL
  • SAFT
  • ICF
  • CSR

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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