Contributo dell'iperinsulinemia rispetto all'iperglicemia all'insulino-resistenza nel diabete di tipo 1 e nel diabete giovanile ad esordio in età matura, tipo 2 (MODY2)
Una nuova analisi trasversale della sensibilità all'insulina tra adolescenti e giovani adulti con diabete di tipo 1, MODY2 e controlli normali: il contributo dell'iperinsulinemia rispetto all'iperglicemia alla resistenza all'insulina
Lo scopo di questo studio è determinare i fattori chiave che influenzano la sensibilità all'insulina nel diabete di tipo 1 (T1DM) e nel diabete giovanile di tipo 2 (MODY2).
Il nostro studio verifica l'ipotesi che la ridotta sensibilità all'insulina sia principalmente guidata da livelli di insulina cronicamente elevati nel sangue piuttosto che da aumenti cronici della glicemia.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Questa ricerca determinerà se l'insulino-resistenza (IR) nel T1DM è prevalentemente un effetto dell'iperglicemia cronica, come è comunemente accettato, o una conseguenza dell'iperinsulinemia iatrogena nella circolazione periferica, come alternativamente ipotizzato. L'IR è un reperto coerente ma poco riconosciuto nel T1DM. Nonostante il suo contributo indipendente alla malattia micro e macrovascolare, la sua causa sottostante non è stata stabilita né sono state sviluppate strategie per mitigarla. Questa ricerca caratterizzerà anche l'IR nel diabete giovanile di tipo 2 (MODY2), una popolazione per la quale l'IR è stato studiato in modo inadeguato fino ad oggi.
La terapia insulinica nel T1DM tenta di raggiungere l'euglicemia, ma lo fa in modo "non fisiologico", somministrando insulina nel tessuto sottocutaneo rispetto alla somministrazione fisiologica direttamente nella circolazione portale epatica. Sebbene salvavita, la somministrazione periferica di insulina nel T1DM comporta una perdita della normale distribuzione di insulina; lo stato fisiologico mantiene l'insulina a concentrazioni 3 volte superiori nella circolazione portale rispetto alla circolazione periferica. L'IR nel T1DM potrebbe quindi verificarsi in risposta all'iperinsulinemia periferica, un meccanismo che proteggerebbe dall'ipoglicemia e garantirebbe un'adeguata somministrazione di glucosio al sistema nervoso centrale.
MODY2 è una condizione che provoca una mutazione nel gene che codifica per la glucochinasi (GCK), che a sua volta causa un difetto nella sensibilità delle cellule beta al glucosio a causa della ridotta fosforilazione del glucosio. Ciò aumenta efficacemente il "punto di riferimento" per la secrezione di insulina in risposta all'aumento della glicemia. Poiché i pazienti MODY2 mantengono la secrezione pancreatica di insulina, di solito non richiedono terapia insulinica e hanno una normale distribuzione di insulina tra la circolazione portale e quella periferica.
Ipotizziamo quindi che l'IR nel T1DM 1) sia una risposta omeostatica all'aumento delle concentrazioni periferiche di insulina derivante dalla somministrazione periferica di insulina e non attribuibile in modo significativo all'iperglicemia e 2) derivi principalmente dall'IR del tessuto periferico (soprattutto muscolare) e non principalmente dall'IR epatico. Inoltre, prevediamo che i pazienti con MODY2, una popolazione che presenta iperglicemia senza iperinsulinemia, avranno una sensibilità all'insulina simile a quella di individui altrimenti sani e non diabetici.
Per verificare questa ipotesi, verrà utilizzato il morsetto iperinsulinemico euglicemico per valutare l'IR in uno studio trasversale di 3 gruppi di soggetti:
- soggetti di controllo non diabetici,
- pazienti con T1DM ben controllato, e
- pazienti con MODY2
Le principali differenze metaboliche tra questi 3 gruppi ci consentiranno di analizzare i contributi relativi dell'iperinsulinemia periferica rispetto all'iperglicemia all'IR nel T1DM e nel MODY2. Inoltre, la ricerca proposta fornirà informazioni sul fatto che nuove strategie terapeutiche per ripristinare il normale portale alla distribuzione periferica dell'insulina possano normalizzare la sensibilità all'insulina (ad es. analoghi epatopreferenziali dell'insulina, somministrazione intraperitoneale di insulina).
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
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Tennessee
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Nashville, Tennessee, Stati Uniti, 37232
- Vanderbilt University Medical Center
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
Criteri di inclusione per tutte le materie:
- IMC 19-28 kg/m^2
Ulteriori criteri di inclusione per i soggetti T1DM:
- Età 13-51
- T1DM durata 1-20 anni
- HbA1c 5,9-8,0%
Ulteriori criteri di inclusione per i soggetti MODY2:
- età 13-51
- sequenziamento genetico GCK positivo
- HbA1c 5,9-8,0%
Ulteriori criteri di inclusione per i soggetti di controllo:
- età 18-5.1
- HbA1c < 5,5%
Criteri di esclusione:
Criteri di esclusione per tutti i soggetti:
- ipoglicemia grave (>= 1 episodio negli ultimi 3 mesi o diagnosi di inconsapevolezza dell'ipoglicemia)
- comorbidità del diabete (>= 1 viaggio al pronto soccorso per scarso controllo della glicemia negli ultimi 6 mesi, stato funzionale cardiaco di classe II-IV della New York Heart Association, pressione arteriosa sistolica > 140 e pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg, trigliceridi a digiuno > 400 mg /dL, transaminasi epatiche > 2 volte il limite superiore del normale, trapianto renale o creatinina sierica > 1,5 mg/dL)
- farmaci confondenti (qualsiasi glucocorticoide sistemico, qualsiasi antipsicotico, atenololo, metoprololo, propranololo, niacina, qualsiasi diuretico tiazidico, qualsiasi pillola contraccettiva orale con > 35 mcg di etinilestradiolo, ormone della crescita, qualsiasi immunosoppressore, qualsiasi antipertensivo, qualsiasi antilipidemico)
- gravidanza
- Stadio di conciatura < 5
Ulteriori criteri di esclusione per i soggetti T1DM
- qualsiasi farmaco per il diabete tranne l'insulina
- peptide c a digiuno > 0,7 ng/mL
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Scienza basilare
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Altro: Morsetto iperinsulinemico, euglicemico: T1DM
I partecipanti saranno sottoposti a un morsetto iperinsulinemico ed euglicemico di 8 ore per quantificare la sensibilità all'insulina a livello di tutto il corpo e tessuto-specifico. I seguenti ormoni saranno infusi nello studio:
Verrà utilizzata un'infusione variabile di destrosio al 20% per mantenere il glucosio plasmatico all'interno dell'intervallo euglicemico per tutta la porzione iperinsulinemica del clamp. Il glucosio 6,6-H2 verrà infuso a bassa velocità (0,033-0,22 µmol/kg/min) per determinare il flusso di glucosio durante lo studio. |
I partecipanti saranno sottoposti a un morsetto iperinsulinemico ed euglicemico di 8 ore per quantificare la sensibilità all'insulina a livello di tutto il corpo e tessuto-specifico. I seguenti ormoni saranno infusi nello studio:
Altri nomi:
Verrà utilizzata un'infusione variabile di destrosio al 20% per mantenere il glucosio plasmatico all'interno dell'intervallo euglicemico per tutta la porzione iperinsulinemica del clamp.
Il glucosio 6,6-H2 verrà infuso a bassa velocità (0,033-0,22 µmol/kg/min) per determinare il flusso di glucosio durante lo studio.
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Altro: Morsetto iperinsulinemico, euglicemico: MODY2
I partecipanti saranno sottoposti a un morsetto iperinsulinemico ed euglicemico di 8 ore per quantificare la sensibilità all'insulina a livello di tutto il corpo e tessuto-specifico. I seguenti ormoni saranno infusi nello studio:
Verrà utilizzata un'infusione variabile di destrosio al 20% per mantenere il glucosio plasmatico all'interno dell'intervallo euglicemico per tutta la porzione iperinsulinemica del clamp. Il glucosio 6,6-H2 verrà infuso a bassa velocità (0,033-0,22 µmol/kg/min) per determinare il flusso di glucosio durante lo studio. |
I partecipanti saranno sottoposti a un morsetto iperinsulinemico ed euglicemico di 8 ore per quantificare la sensibilità all'insulina a livello di tutto il corpo e tessuto-specifico. I seguenti ormoni saranno infusi nello studio:
Altri nomi:
Verrà utilizzata un'infusione variabile di destrosio al 20% per mantenere il glucosio plasmatico all'interno dell'intervallo euglicemico per tutta la porzione iperinsulinemica del clamp.
Il glucosio 6,6-H2 verrà infuso a bassa velocità (0,033-0,22 µmol/kg/min) per determinare il flusso di glucosio durante lo studio.
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Altro: Morsetto euglicemico iperinsulinemico: Controllo
I partecipanti saranno sottoposti a un morsetto iperinsulinemico ed euglicemico di 8 ore per quantificare la sensibilità all'insulina a livello di tutto il corpo e tessuto-specifico. I seguenti ormoni saranno infusi nello studio:
Verrà utilizzata un'infusione variabile di destrosio al 20% per mantenere il glucosio plasmatico all'interno dell'intervallo euglicemico per tutta la porzione iperinsulinemica del clamp. Il glucosio 6,6-H2 verrà infuso a bassa velocità (0,033-0,22 µmol/kg/min) per determinare il flusso di glucosio durante lo studio. |
I partecipanti saranno sottoposti a un morsetto iperinsulinemico ed euglicemico di 8 ore per quantificare la sensibilità all'insulina a livello di tutto il corpo e tessuto-specifico. I seguenti ormoni saranno infusi nello studio:
Altri nomi:
Verrà utilizzata un'infusione variabile di destrosio al 20% per mantenere il glucosio plasmatico all'interno dell'intervallo euglicemico per tutta la porzione iperinsulinemica del clamp.
Il glucosio 6,6-H2 verrà infuso a bassa velocità (0,033-0,22 µmol/kg/min) per determinare il flusso di glucosio durante lo studio.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Utilizzo del glucosio in tutto il corpo (Rd)
Lasso di tempo: Studio di fine clamp (lo studio durerà 8 ore)
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L'esito primario è il grado in cui Rd (determinato utilizzando tecniche di tracciamento del glucosio isotopico) durante la stimolazione massima dell'insulina differisce tra le coorti.
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Studio di fine clamp (lo studio durerà 8 ore)
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Sensibilità epatica all'insulina
Lasso di tempo: 4 1/2 ore nello studio del morsetto
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La produzione di glucosio (Ra) sarà determinata utilizzando tecniche di traccianti isotopici stabili.
La misura in cui Ra viene soppresso alla fine di 4 ore e mezza (quando il glucosio Ra da parte del fegato è stato soppresso a livello submassimale) rispetto al livello basale (ΔRa) è direttamente proporzionale alla sensibilità epatica all'insulina.
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4 1/2 ore nello studio del morsetto
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Sensibilità all'insulina del tessuto adiposo
Lasso di tempo: 4 1/2 ore nello studio del morsetto
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La sensibilità d'insulina a grasso è direttamente proporzionale alla capacità d'insulina di sopprimere la lipolisi.
Pertanto, determineremo la misura in cui la stimolazione submassimale dell'insulina (4 ore e 1/2 nello studio) sopprime il glicerolo e gli acidi grassi liberi non esterificati (NEFA) rispetto al basale.
La misura in cui questi due metaboliti sono soppressi è direttamente proporzionale alla sensibilità all'insulina nel tessuto adiposo.
Qui la soppressione di NEFA è presa come parametro di esito secondario.
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4 1/2 ore nello studio del morsetto
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Justin M Gregory, MD, Vanderbilt University School of Medicine
Pubblicazioni e link utili
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Studia le date principali
Inizio studio
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- 161504
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
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Descrizione del piano IPD
Tipo di informazioni di supporto alla condivisione IPD
- STUDIO_PROTOCOLLO
- LINFA
- ICF
- RSI
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