Evaluering af thiosulfat i slutstadiet af nyresygdom og nyretransplantation

Stigningen i forekomsten af ​​nyresygdom i slutstadiet (ESRD) er både en national og international bekymring. Nyretransplantation er i øjeblikket den bedste tilgængelige behandling for etableret nyresvigt, da den ikke kun giver frihed fra dialyse, men forbedrer overlevelse, giver bedre livskvalitet og er mere omkostningseffektiv.1 Desværre er der en voksende uoverensstemmelse mellem forekomsten af ​​ESRD og antallet af tilgængelige organer til transplantation. Antallet af tilgængelige organer fra disse donorer har aldrig været tilstrækkeligt til alle patienterne på transplantationsventelisterne. I løbet af det seneste årti har donation efter hjertedød (DCD) vundet popularitet som en metode til at øge antallet af tilgængelige organer til transplantation. Som forventet kommer vores forsøg på at maksimere anvendelige organer til transplantation med DCD-nyrer til en pris med en højere risiko for forsinket graftfunktion (DGF) og grafttab sammenlignet med nyrer fra standardkriteriedonorer.2 Da DCD-gruppen i sagens natur er plaget af længere varme iskæmiske tider og labil kardiovaskulær fysiologi på tidspunktet for donoroperationen, mister op til 30 % af modtagere af DCD-nyrer deres nyretransplantationer inden for 5 år og op til 50 % på 10 år. 3,4 Dette resulterer i, at op til 25 % af disse patienter går tilbage til nyreerstatningsterapier og derefter bliver genopført til transplantation. Hvis de nuværende tendenser fortsætter, forventes underskuddet i organallokering at stige i løbet af de næste 20 år på grund af den forventede globale forekomst af fedme, diabetes og hypertension5, hvilket vil føre til en øget brug af organer hentet fra stadig mere marginale donorer for at holde trit med efterspørgsel.

Iskæmi-reperfusionsskade (IRI) er en kompleks biologisk proces, der involverer celledød, mikrocirkulatorisk kompromittering, ændret transkription, inflammation og immunaktivering. Modulation af IRI, især i DCD-organer (karakteriseret ved langvarig varm iskæmi efterfulgt af perioder med langvarig hypotermisk opbevaring), kan påvirke både kort- og langtidspatient- og graftresultater. Det er vigtigt, at IRI påvirker alle donor nyrer, men effekten ser ud til at være størst i DCD-kohorten. Faktisk er der blevet anvendt en betydelig indsats i de eksperimentelle og prækliniske omgivelser for at udvikle strategier til at lindre de negative virkninger af IRI.

Der er dog i øjeblikket intet aktivt farmakologisk middel brugt under transplantation for at reducere virkningen af ​​IRI. Bestræbelser på at bremse IRI under transplantation har involveret enten pulserende (maskinperfusion) eller statisk opbevaring af donornyrer i forskellige konserveringsopløsninger ved hypotermiske (4ºC) forhold i peritransplantationsperioden. Hypotermi sænker cellulær metabolisme og efterfølgende ATP-udtømning i den iskæmiske periode, mens organkonserveringsopløsninger indeholder et utal af elektrolytter og andre opløste stoffer, som hjælper med at opretholde osmotiske forhold, fjerner frie radikaler og stimulerer cellulær metabolisme ved reperfusion. University of Wisconsin (UW) opløsning er den mest almindeligt anvendte konserveringsopløsning, der har vist sig at være den mest effektive til at reducere risikoen for DGF efter nyretransplantation.6 H2S har længe været kendt for sin ubehagelige lugt af "rådne æg" og toksiske virkninger ved høje koncentrationer. Det er dog senere blevet opdaget, at H2S også produceres endogent i pattedyrsceller hovedsageligt via metabolismen af ​​L-cystein af to cytosoliske enzymer, cystathionin-ß-syntase (CBS) og cystathionin-lyase (CSE) og et mitokondrielt enzym, 3- mercaptopyruvat svovltransferase (3-MST).

Forskellige H2S-donationsstrategier er blevet udviklet og testet in vitro og in vivo. De to oftest anvendte salte NaHS og Na2S er blandt de simpleste kilder til H2S. De dissocierer meget hurtigt ved fysiologisk pH for at generere H2S. Den resulterende bolus af øjeblikkeligt genereret H2S efterligner ikke den endogene, konstitutive enzymatiske syntese af små mængder H2S.7-9. En anden mulighed er brugen af ​​natriumthiosulfat (Na2S2O3, STS), en hovedmetabolit af H2S, kommercielt tilgængelig forbindelse og typisk tilgængelig som pentahydratet, Na2S2O3·5H2O. Det har også funktioner som konserveringsmiddel i bordsalt (mindre end 0,1 %) og alkoholholdige drikkevarer (mindre end 0,0005 %). Selvom disse mængder er meget små, indikerer de, at den generelle befolkning indtager STS (natriumthiosulfat) på regelmæssig basis, og at øge dosis kan have vigtige terapeutiske anvendelser, især hos patienter med ESRD og kronisk nyresygdom.

I kliniske undersøgelser er STS blevet brugt til behandling af nogle sjældne medicinske tilstande, herunder calciphylakse hos hæmodialysepatienter med nyresygdom i slutstadiet10,11. Desuden har kortvarig terapeutisk brug af STS vist sig at være sikker12. STS foreslås også at være en antioxidant10 og HC-godkendt til brug ved cyanidforgiftning13,14eller cisplatintoksicitet15. Desuden er vasodilaterende egenskaber af STS selv blevet beskrevet16. Effekten af ​​STS på beskyttelsen af ​​nyreskade og nyretransplantatfunktion efter transplantation er imidlertid ikke blevet beskrevet klart. Vi antager, at tilskud af konserveringsopløsninger med STS vil hæmme IRI-skader, forbedre nyrefunktionen og transplantatoverlevelse hos nyretransplanterede modtagere, og at denne effekt vil blive øget hos modtagere, der modtager nyrer fra DCD-donorer.