Valutazione del tiosolfato nella malattia renale allo stadio terminale e nel trapianto di rene

L'aumento dell'incidenza della malattia renale allo stadio terminale (ESRD) è una preoccupazione sia nazionale che internazionale. Il trapianto renale è attualmente il miglior trattamento disponibile per l'insufficienza renale accertata in quanto non solo offre l'assenza di dialisi, ma migliora la sopravvivenza, offre una migliore qualità della vita ed è più conveniente.1 Sfortunatamente c'è una crescente discrepanza tra l'incidenza di ESRD e il numero di organi disponibili per il trapianto. Il numero di organi disponibili da questi donatori non è mai stato sufficiente per tutti i pazienti in lista d'attesa per il trapianto. Negli ultimi dieci anni, la donazione dopo la morte cardiaca (DCD) ha guadagnato popolarità come metodo per aumentare il numero di organi disponibili per il trapianto. Come previsto, i nostri tentativi di massimizzare gli organi utilizzabili per il trapianto con reni DCD hanno un prezzo con un rischio più elevato di funzione del trapianto ritardata (DGF) e perdita del trapianto rispetto ai reni da donatori con criteri standard.2 Dato che il gruppo DCD è intrinsecamente afflitto da tempi ischemici caldi più lunghi e da una fisiologia cardiovascolare labile al momento dell'operazione del donatore, fino al 30% dei riceventi di reni DCD perde i propri innesti renali entro 5 anni e fino al 50% in 10 anni. 3,4 Ciò si traduce in un massimo del 25% di quei pazienti che tornano alle terapie sostitutive renali e quindi vengono riassunti per il trapianto. Se le tendenze attuali continuano, si prevede che il deficit nell'allocazione degli organi aumenterà nei prossimi 20 anni a causa delle previste incidenze globali di obesità, diabete e ipertensione5, che porteranno a un maggiore utilizzo di organi prelevati da donatori sempre più marginali per tenere il passo con il domanda.

Il danno da riperfusione da ischemia (IRI) è un complesso processo biologico che coinvolge morte cellulare, compromissione del microcircolo, trascrizione alterata, infiammazione e attivazione immunitaria. La modulazione dell'IRI, in particolare negli organi DCD (caratterizzati da ischemia calda prolungata seguita da periodi di lunga conservazione ipotermica), potrebbe influire sugli esiti del paziente e dell'innesto sia a breve che a lungo termine. È importante sottolineare che l'IRI colpisce tutti i reni dei donatori, ma l'effetto sembra essere maggiore nella coorte DCD. In effetti, sforzi significativi sono stati applicati in ambito sperimentale e preclinico per sviluppare strategie per migliorare gli effetti negativi dell'IRI.

Tuttavia, attualmente non esiste alcun agente farmacologico attivo utilizzato durante il trapianto per ridurre l'impatto dell'IRI. Gli sforzi per frenare l'IRI durante il trapianto hanno comportato la conservazione pulsatile (perfusione meccanica) o statica dei reni del donatore in varie soluzioni di conservazione in condizioni ipotermiche (4ºC) durante il periodo peri-trapianto. L'ipotermia rallenta il metabolismo cellulare e la successiva deplezione di ATP durante il periodo ischemico, mentre le soluzioni per la conservazione degli organi contengono una miriade di elettroliti e altri soluti che aiutano a mantenere le condizioni osmotiche, eliminano i radicali liberi e stimolano il metabolismo cellulare durante la riperfusione. La soluzione dell'Università del Wisconsin (UW) è la soluzione di conservazione più comunemente usata che si è dimostrata la più efficace nel ridurre il rischio di DGF dopo il trapianto renale.6 L'H2S è noto da tempo per il suo sgradevole odore di "uova marce" e per gli effetti tossici ad alte concentrazioni. Tuttavia, è stato successivamente scoperto che l'H2S è prodotto anche in modo endogeno nelle cellule dei mammiferi principalmente attraverso il metabolismo della L-cisteina da parte di due enzimi citosolici, la cistationina ß-sintasi (CBS) e la cistationina -liasi (CSE) e un enzima mitocondriale, 3- mercaptopiruvato sulfurtransferasi (3-MST).

Varie strategie di donazione di H2S sono state sviluppate e testate in vitro e in vivo. I due sali più utilizzati, NaHS e Na2S, sono tra le fonti più semplici di H2S. Si dissociano molto rapidamente a pH fisiologico per generare H2S. Il bolo risultante di H2S generato istantaneamente non mima la sintesi enzimatica costitutiva endogena di piccole quantità di H2S.7-9 Un'altra possibilità è l'uso del tiosolfato di sodio (Na2S2O3, STS), un importante metabolita di H2S, composto disponibile in commercio e tipicamente disponibile come pentaidrato, Na2S2O3·5H2O. Ha anche funzioni come conservante nel sale da tavola (meno dello 0,1%) e nelle bevande alcoliche (meno dello 0,0005%). Sebbene queste quantità siano molto piccole, indicano che la popolazione generale consuma regolarmente STS (tiosolfato di sodio) e l'aumento della dose può avere importanti applicazioni terapeutiche, specialmente nei pazienti con ESRD e con malattie renali croniche.

Negli studi clinici, STS è stato utilizzato nel trattamento di alcune condizioni mediche rare tra cui la calcifilassi nei pazienti in emodialisi con malattia renale allo stadio terminale10,11. Inoltre, l'uso terapeutico a breve termine di STS si è dimostrato sicuro12. Si propone inoltre che STS sia un antiossidante10 e approvato da HC per l'uso nell'avvelenamento da cianuro13,14 o nella tossicità da cisplatino15. Inoltre, sono state descritte proprietà vasodilatatrici della stessa STS16. Tuttavia, l'effetto di STS sulla protezione del danno renale e sulla funzione dell'innesto renale dopo il trapianto non è stato descritto chiaramente. Ipotizziamo che l'integrazione di soluzioni di conservazione con STS inibirà il danno IRI, migliorerà la funzione renale e la sopravvivenza dell'innesto nei riceventi di trapianto di rene e che questo effetto sarà intensificato nei riceventi che ricevono reni ottenuti da donatori DCD.