Hodnocení thiosulfátu v konečném stadiu onemocnění ledvin a transplantaci ledvin

Nárůst incidence konečného stádia renálního onemocnění (ESRD) je národním i mezinárodním problémem. Transplantace ledvin je v současné době nejlepší dostupnou léčbou prokázaného selhání ledvin, protože nejenže nabízí bez dialýzy, ale také zlepšuje přežití, poskytuje lepší kvalitu života a je nákladově efektivnější.1 Bohužel se prohlubuje rozpor mezi incidencí ESRD a počtem dostupných orgánů pro transplantaci. Počet orgánů dostupných od těchto dárců nebyl nikdy dostatečný pro všechny pacienty na transplantačních čekacích listinách. V posledním desetiletí si dárcovství po srdeční smrti (DCD) získalo popularitu jako metoda ke zvýšení počtu orgánů dostupných pro transplantaci. Jak se očekávalo, naše pokusy o maximalizaci použitelných orgánů pro transplantaci s ledvinami DCD mají cenu s vyšším rizikem opožděné funkce štěpu (DGF) a ztráty štěpu ve srovnání s ledvinami od dárců podle standardních kritérií.2 Vzhledem k tomu, že skupina DCD je inherentně sužována delšími teplými ischemickými časy a labilní kardiovaskulární fyziologií v době operace dárce, až 30 % příjemců ledvin s DCD ztrácí ledvinové štěpy do 5 let a až 50 % do 10 let. 3,4 To vede k tomu, že až 25 % těchto pacientů se vrátí k léčbě náhrady ledvin a poté se znovu zařadí k transplantaci. Pokud budou současné trendy pokračovat, očekává se, že deficit v alokaci orgánů během příštích 20 let poroste v důsledku předpokládaného celosvětového výskytu obezity, cukrovky a hypertenze5, což povede ke zvýšenému využívání orgánů odebraných od stále okrajových dárců, aby drželi krok s poptávka.

Ischemické reperfuzní poškození (IRI) je komplexní biologický proces zahrnující buněčnou smrt, kompromitaci mikrocirkulace, změněnou transkripci, zánět a imunitní aktivaci. Modulace IRI zejména v orgánech DCD (charakterizovaná prodlouženou teplou ischémií následovanou obdobími dlouhého hypotermického skladování) by mohla ovlivnit jak krátkodobé, tak dlouhodobé výsledky pacienta a štěpu. Důležité je, že IRI postihuje všechny ledviny dárců, ale účinek se zdá být největší v kohortě DCD. V experimentálním a preklinickém prostředí bylo skutečně vynaloženo značné úsilí na vývoj strategií ke zmírnění negativních účinků IRI.

V současné době však neexistuje žádné aktivní farmakologické činidlo používané během transplantace ke snížení dopadu IRI. Snahy o omezení IRI během transplantace zahrnovaly buď pulzní (strojová perfuze) nebo statické skladování dárcovských ledvin v různých konzervačních roztocích za hypotermických (4ºC) podmínek během peritransplantačního období. Hypotermie zpomaluje buněčný metabolismus a následnou depleci ATP během ischemického období, zatímco roztoky pro konzervaci orgánů obsahují nesčetné množství elektrolytů a dalších rozpuštěných látek, které pomáhají udržovat osmotické podmínky, zachycují volné radikály a stimulují buněčný metabolismus po reperfuzi. Roztok University of Wisconsin (UW) je nejběžněji používaným konzervačním roztokem, který se ukázal jako nejúčinnější při snižování rizika DGF po transplantaci ledviny.6 H2S je již dlouho známý pro svůj nepříjemný zápach „shnilých vajec“ a toxické účinky ve vysokých koncentracích. Později však bylo zjištěno, že H2S je také produkován endogenně v savčích buňkách, zejména prostřednictvím metabolismu L-cysteinu dvěma cytosolickými enzymy, cystathionin ß-syntázou (CBS) a cystathionin-lyázou (CSE) a jedním mitochondriálním enzymem, 3- merkaptopyruvátsulfurtransferáza (3-MST).

Byly vyvinuty a testovány různé strategie darování H2S in vitro a in vivo. Dvě nejčastěji používané soli NaHS a Na2S patří mezi nejjednodušší zdroje H2S. Velmi rychle disociují při fyziologickém pH za vzniku H2S. Výsledný bolus okamžitě vytvořeného H2S nenapodobuje endogenní, konstitutivní enzymatickou syntézu malých množství H2S.7-9 Další možností je použití thiosíranu sodného (Na2S2O3, STS), hlavního metabolitu H2S, komerčně dostupné sloučeniny a typicky dostupný jako pentahydrát, Na2S2O3·5H2O. Funguje také jako konzervant v kuchyňské soli (méně než 0,1 %) a alkoholických nápojích (méně než 0,0005 %). I když jsou tato množství velmi malá, naznačují, že obecná populace pravidelně konzumuje STS (thiosíran sodný) a zvýšení dávky může mít důležité terapeutické využití, zejména u pacientů s ESRD a chronickým onemocněním ledvin.

V klinických studiích byl STS použit při léčbě některých vzácných zdravotních stavů včetně kalcifylaxe u hemodialyzovaných pacientů s terminálním onemocněním ledvin10,11. Kromě toho bylo prokázáno, že krátkodobé terapeutické použití STS je bezpečné12. STS se také navrhuje jako antioxidant10 a HC-schválený pro použití při otravě kyanidem13,14nebo toxicitou cisplatinou15. Dále byly popsány vazodilatační vlastnosti samotného STS16. Účinek STS na ochranu před poškozením ledvin a funkci ledvinového štěpu po transplantaci však nebyl jasně popsán. Předpokládáme, že suplementace konzervačních roztoků STS bude inhibovat poškození IRI, zlepší funkci ledvin a přežití štěpu u příjemců transplantátu ledviny a že tento účinek bude zesílen u příjemců, kteří dostanou ledviny získané od dárců DCD.