Bewertung von Thiosulfat bei Nierenerkrankungen im Endstadium und Nierentransplantation

Der Anstieg der Inzidenz von terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) gibt sowohl national als auch international Anlass zur Sorge. Die Nierentransplantation ist derzeit die beste verfügbare Behandlung für etabliertes Nierenversagen, da sie nicht nur Dialysefreiheit bietet, sondern auch das Überleben verbessert, eine bessere Lebensqualität bietet und kostengünstiger ist.1 Leider gibt es eine zunehmende Diskrepanz zwischen der Inzidenz von ESRD und der Anzahl verfügbarer Organe für eine Transplantation. Die Zahl der verfügbaren Organe dieser Spender war nie ausreichend für alle Patienten auf den Wartelisten für Transplantationen. In den letzten zehn Jahren hat die Spende nach dem Herztod (DCD) als Methode zur Erhöhung der Anzahl der für die Transplantation verfügbaren Organe an Popularität gewonnen. Wie erwartet haben unsere Versuche, mit DCD-Nieren nutzbare Organe für die Transplantation zu maximieren, ihren Preis mit einem höheren Risiko für verzögerte Transplantatfunktion (DGF) und Transplantatverlust im Vergleich zu Nieren von Spendern mit Standardkriterien.2 Da die DCD-Gruppe von Natur aus von längeren warmen ischämischen Zeiten und einer labilen kardiovaskulären Physiologie zum Zeitpunkt der Spenderoperation geplagt wird, verlieren bis zu 30 % der Empfänger von DCD-Nieren ihre Nierentransplantate innerhalb von 5 Jahren und bis zu 50 % in 10 Jahren. 3,4 Dies führt dazu, dass bis zu 25 % dieser Patienten wieder eine Nierenersatztherapie erhalten und dann erneut für eine Transplantation zugelassen werden. Wenn sich die derzeitigen Trends fortsetzen, wird das Defizit bei der Organzuteilung in den nächsten 20 Jahren aufgrund der prognostizierten weltweiten Inzidenz von Fettleibigkeit, Diabetes und Bluthochdruck5 voraussichtlich zunehmen, was zu einem verstärkten Einsatz von Organen führen wird, die von immer weniger Spendern beschafft werden, um mit der Zahl Schritt zu halten Anforderung.

Ischämie-Reperfusionsverletzung (IRI) ist ein komplexer biologischer Prozess, der Zelltod, mikrozirkulatorische Beeinträchtigung, veränderte Transkription, Entzündung und Immunaktivierung umfasst. Die Modulation von IRI, insbesondere in DCD-Organen (gekennzeichnet durch anhaltende warme Ischämie, gefolgt von Perioden langer hypothermischer Lagerung), könnte sowohl kurz- als auch langfristige Patienten- und Transplantatergebnisse beeinflussen. Wichtig ist, dass IRI alle Spendernieren betrifft, aber die Wirkung scheint in der DCD-Kohorte am größten zu sein. Tatsächlich wurden im experimentellen und präklinischen Umfeld erhebliche Anstrengungen unternommen, um Strategien zur Linderung der negativen Auswirkungen von IRI zu entwickeln.

Derzeit gibt es jedoch keinen aktiven pharmakologischen Wirkstoff, der während der Transplantation verwendet wird, um die Auswirkungen von IRI zu verringern. Die Bemühungen, IRI während der Transplantation einzudämmen, umfassten entweder die pulsierende (Maschinenperfusion) oder die statische Lagerung von Spendernieren in verschiedenen Konservierungslösungen bei hypothermischen (4 °C) Bedingungen während der Periode vor der Transplantation. Hypothermie verlangsamt den Zellstoffwechsel und die nachfolgende ATP-Verarmung während der ischämischen Periode, während Organkonservierungslösungen eine Vielzahl von Elektrolyten und anderen gelösten Stoffen enthalten, die helfen, osmotische Bedingungen aufrechtzuerhalten, freie Radikale abzufangen und den Zellstoffwechsel bei Reperfusion zu stimulieren. Die Lösung der University of Wisconsin (UW) ist die am häufigsten verwendete Konservierungslösung, die sich als die wirksamste zur Verringerung des DGF-Risikos nach einer Nierentransplantation erwiesen hat.6 H2S ist seit langem bekannt für seinen unangenehmen Geruch nach "faulen Eiern" und seine toxischen Wirkungen bei hohen Konzentrationen. Später wurde jedoch entdeckt, dass H2S auch endogen in Säugetierzellen produziert wird, hauptsächlich über den Metabolismus von L-Cystein durch zwei zytosolische Enzyme, Cystathionin-ß-Synthase (CBS) und Cystathionin-Lyase (CSE) und ein mitochondriales Enzym, 3- Mercaptopyruvat-Schwefeltransferase (3-MST).

Verschiedene H2S-Spendestrategien wurden entwickelt und in vitro und in vivo getestet. Die beiden am häufigsten verwendeten Salze NaHS und Na2S gehören zu den einfachsten H2S-Quellen. Sie dissoziieren sehr schnell bei physiologischem pH, um H2S zu erzeugen. Der resultierende Bolus von sofort erzeugtem H2S imitiert nicht die endogene, konstitutive enzymatische Synthese kleiner Mengen von H2S.7-9 Eine andere Möglichkeit ist die Verwendung von Natriumthiosulfat (Na2S2O3, STS), einem Hauptmetaboliten von H2S, einer im Handel erhältlichen Verbindung und typischerweise erhältlich als Pentahydrat, Na2S2O3·5H2O. Es hat auch Funktionen als Konservierungsmittel in Speisesalz (weniger als 0,1 %) und alkoholischen Getränken (weniger als 0,0005 %). Obwohl diese Mengen sehr gering sind, weisen sie darauf hin, dass die allgemeine Bevölkerung STS (Natriumthiosulfat) regelmäßig konsumiert und eine Erhöhung der Dosis wichtige therapeutische Anwendungen haben kann, insbesondere bei Patienten mit ESRD und chronischen Nierenerkrankungen.

In klinischen Studien wurde STS zur Behandlung einiger seltener Erkrankungen, einschließlich Kalziphylaxie, bei Hämodialysepatienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium eingesetzt10,11. Darüber hinaus hat sich die kurzfristige therapeutische Anwendung von STS als sicher erwiesen12. STS wird auch als Antioxidans10 und HC-zugelassen für die Verwendung bei Cyanidvergiftung13,14oder Cisplatin-Toxizität15 vorgeschlagen. Darüber hinaus wurden gefäßerweiternde Eigenschaften von STS selbst beschrieben16. Die Wirkung von STS auf den Schutz vor Nierenschäden und die Funktion des Nierentransplantats nach der Transplantation wurde jedoch nicht eindeutig beschrieben. Wir nehmen an, dass die Ergänzung von Konservierungslösungen mit STS IRI-Schäden hemmt, die Nierenfunktion und das Überleben des Transplantats bei Nierentransplantatempfängern verbessert und dass dieser Effekt bei Empfängern verstärkt wird, die Nieren von DCD-Spendern erhalten.