HBV-vaccine i anti-kerne positive donorer efter LT

HYPOTESE Studiets hypotese er, at aktiv immunisering kan være vellykket hos op til 20 % af patienterne, som fik en anti-HBc+-lever under transplantation efter det første vaccinationsprogram, og op til 30 % efter et andet vaccinationsforløb. Svarpersoner på vaccination kunne sikkert stoppe nucleos(t)ide analog profylaktisk behandling uden risiko for HBV-reaktivering under opfølgning.

En svækket antigenspecifik adaptiv cellemedieret immunitet ved baseline kan således forklare manglen på respons.

MÅL

Primært mål:

1. At undersøge effektiviteten af ​​HBV-vaccination hos levertransplanterede modtagere, som modtog en lever fra en anti-HBc-positiv donor.
2. At vurdere sikkerheden ved afbrydelse af nukleos(t)ide-behandling hos de patienter, der opnår et respons på HBV-vaccination

Sekundære mål:

1. At undersøge, hvilke kliniske og virologiske variabler der er forbundet med en beskyttende respons på HBV-vaccination (inklusive tid fra levertransplantation, type immunsuppressiv terapi og vaccination forud for levertransplantation)
2. At vurdere rollen af ​​HBV-specifikke CD8-responser i udviklingen af ​​et beskyttende respons på vaccination

3. At vurdere sammenhængen mellem intrahepatiske cccDNA-HBV-niveauer og resultatet efter vaccination

   STUDIEDESIGN Dette er et multicenter, åbent studie i levertransplanterede modtagere. Fire transplantationscentre vil omfatte ikke-HBV-levertransplanterede modtagere, som modtog et transplantat fra en HBV-anti-kerne-positiv donor. Alle patienter bør være under profylaktisk nukleos(t)ide-behandling (NA). Individer vil gennemgå HBV-vaccination med dobbeltdosisvaccine (40 ug), og beskyttende respons vil blive evalueret ved afslutningen af ​​et første vaccinationsforløb. Respons vil blive defineret som anti-HBs niveauer > 100 IE/L. Hos patienter, som ikke reagerer på et første vaccinationsforløb, vil der blive givet et andet kursus.

   Hos patienter, der opnår et beskyttende immunrespons, vil profylaktisk NA-behandling blive afbrudt, og opfølgningen forlænges indtil 2 år efter behandlingsafbrydelse. Blandt de patienter, der opnår vaccinationsrespons, vil der blive givet en boosterdosis, hvis antiHBs-niveauer falder til under 100 IE/L under opfølgningen.

   Prøvestørrelsesberegning Prøvestørrelse er beregnet for at kunne identificere variabler, der kan forudsige respons/ikke-respons. Det estimerede antal anti-core-positive modtagere i alle centre i henhold til anti-core-prævalens i den generelle befolkning er 160 patienter (40 patienter/center). Ifølge tidligere rapporterede data ville omkring 20 % opnå respons på et første vaccinationsforløb, og yderligere 30 % ville opnå respons efter et andet kursus. Med et konfidensinterval på 95 % og accept af et præcisionsniveau på 5 % og en estimeret tabsrate på 15 %, ville den beregnede stikprøvestørrelse være 114 patienter.

   Undersøgelsesflowdiagram Alle patienter vil modtage 40 ug HBV-vaccine efter 0, 1 og 3 måneders tidspunkter.

   Hos patienter, der ikke opnår beskyttende anti-HBs-titere (≥ 100 IE/L) 1 måned efter den sidste HBV-vaccinedosis, vil det samme vaccineprogram blive gentaget (40 ug vaccine 0, 1 og 3 måneder).

   Patienter, der ikke opnår beskyttende anti-HBs-titre (≥ 100 IE/L) 1 måned efter sidste HBV-vaccinedosis, vil blive betragtet som ikke-responderende og vil fortsætte med NA-behandling.

   Hos patienter, der opnår beskyttende anti-HBs-titre, vil profylakse med nukleosidanaloger blive afbrudt, og patienter vil blive fulgt i en minimumsperiode på 24 måneder. Blodprøver vil blive udført hver 6. måned inklusive leverprøver, markører for HBV-reaktivering og anti-HB'er. Hvis anti-HBs-niveauer falder til under <100 IE/L på et hvilket som helst tidspunkt af opfølgningen, vil en enkelt boost (40 ug) blive gentaget.

   I tilfælde af HBV-reaktivering (HBsAg eller HBV-DNA-positiv) under opfølgning, vil oral NA-behandling blive genoptaget med høj barriere over for resistensmedicin såsom entecavir eller tenofovir.

   Undersøgelsesprocedurer Alle patienter Screeningbesøg

   • Sygehistorie og fysisk undersøgelse.
   • Gennemgå inklusions- og eksklusionskriterier.
   • Indhent skriftligt informeret samtykke.

   • Fuldstændige blodprøver

     • Hæmatologi, kemi og koagulationstest.
     • Serologier: HBsAg, IgG HBV anti-kerne (HBc), anti-HBs, HIV antistof, IgG HCV
     • HBV-DNA, HCV-RNA (kun hvis anti-HCV-positiv)
     • Leverbiopsi (hvis patienten underskriver et yderligere informeret samtykke)
   • Ekstraktion af 40 ml blod for at behandle PBMC (Hospital Clínic Barcelona og Padova University Hospital)
   • Leverbiopsi (Hospital Clínic Barcelona) for at udelukke tilstedeværelsen af ​​leverfibrose (eller andre læsioner) og for at opnå frosset væv og evaluere tilstedeværelsen af ​​cccDNA og dets korrelation med undersøgelsesresultater.

   Baseline (dag 1):

   Følgende procedurer vil blive gennemført inden behandlingsadministration:

   • Udfør en fuldstændig fysisk undersøgelse.
   • Ekstraktion af 40 ml blod for at behandle PBMC. Derefter administreres den første dosis vaccine (GSK 40 ug) Uge 4: 2. vaccinedosis Uge 12: 3. dosis vaccine

   Uge 16:

   • Sygehistorie og fysisk undersøgelse.

   • Fuldstændige blodprøver

     • Hæmatologi, kemi og koagulationstest.
     • Serologier: HBsAg, anti-HBc, anti-HBs,
     • HBV-DNA
   • Ekstraktion af 40 ml blod for at behandle PBMC (Hospital Clínic Barcelona og Padova Universitetshospital) a) Responders Hvis anti-HB'er ≥ 100 IE/L Afbrydelse af nukleosidanalog* (hos patienter, der kvalificerer sig til NA-afbrydelse, vil en specifik opfølgning fortsæt, som beskrevet nedenfor) b) Ikke-responderere Hvis anti-HB'er < 100 IE/L Første dosis af anden vaccinationsperiode Uge 20: 2. vaccinedosis Uge 32: 3. dosis vaccine

   Uge 38:

   • Sygehistorie og fysisk undersøgelse.

   • Fuldstændige blodprøver o Hæmatologi, kemi og koagulationstest.

     o Serologier: HBsAg, anti-HBc, anti-HBs,

     o HBV-DNA

   • Ekstraktion af 40 ml blod for at behandle PBMC (Hospital Clínic Barcelona og Padova University Hospital)

     1. Responders Hvis anti-HB'er ≥ 100 IE/L Afbrydelse af nukleosidanalog (hos patienter, der kvalificerer sig til NA-afbrydelse, vil en specifik opfølgning fortsætte, som beskrevet nedenfor)

     2. Ikke-respondere Hvis anti-HB'er < 100 IE/L vil NA-behandlingen fortsætte

        • Responderere på vaccination og NA-seponering: opfølgning hver 2. måned i de første 6 måneder og hver 6. måned indtil 2 års opfølgning

   Ved hvert besøg:

   Sygehistorie og fysisk undersøgelse.

   Fuldstændige blodprøver:

   o Hæmatologi, kemi og koagulationstest.

   • Serologier: HBsAg, Anti-HBs
   • HBV-DNA Hvis anti-HB'er < 100 IE/L: en vaccinebooster (40 ug) vil blive administreret. Hvis HBsAg+ eller HBV-DNA+ bekræftes i to tilfælde med 2 ugers mellemrum: NA-behandling med entecavir eller tenofovir vil blive indført.

   Statistisk analyse Statistisk analyse vil blive udført ved brug af SPSS, version 22 (SPSS, Chicago, IL). Kategoriske data vil blive analyseret ved hjælp af chi-kvadrat-testen; løbende data vil blive analyseret ved hjælp af Student T-testen. Overlevelsesraterne blev beregnet ved hjælp af Kaplan-Meier metoden med log-rank test for signifikans. En P-værdi på <0,05 vil blive overvejet