HBV-Impfstoff bei Anti-Core-positiven Spendern nach LT

HYPOTHESE Die Hypothese der Studie ist, dass eine aktive Immunisierung bei bis zu 20 % der Patienten erfolgreich sein kann, die während der Transplantation nach dem ersten Impfplan eine Anti-HBc+-Leber erhalten haben, und bei bis zu 30 % nach einem zweiten Impfzyklus. Personen, die auf die Impfung ansprachen, konnten die prophylaktische Therapie mit Nukleotidanalogen sicher beenden, ohne dass das Risiko einer HBV-Reaktivierung während der Nachsorge bestand.

Somit kann eine beeinträchtigte antigenspezifische adaptive zellvermittelte Immunität zu Studienbeginn die fehlende Reaktion erklären.

ZIELE

Hauptziel:

1. Es sollte die Wirksamkeit der HBV-Impfung bei Lebertransplantatempfängern untersucht werden, die eine Leber von einem Anti-HBc-positiven Spender erhalten hatten.
2. Bewertung der Sicherheit einer Unterbrechung der Nukleotidbehandlung bei Patienten, die auf die HBV-Impfung ansprechen

Sekundäre Ziele:

1. Untersuchung, welche klinischen und virologischen Variablen mit einer Schutzreaktion auf die HBV-Impfung verbunden sind (einschließlich Zeit nach der Lebertransplantation, Art der immunsuppressiven Therapie und Impfung vor der Lebertransplantation)
2. Es sollte die Rolle HBV-spezifischer CD8-Reaktionen bei der Entwicklung einer Schutzreaktion auf die Impfung beurteilt werden

3. Beurteilung des Zusammenhangs zwischen intrahepatischen cccDNA-HBV-Spiegeln und dem Ergebnis nach der Impfung

   STUDIENDESIGN Hierbei handelt es sich um eine multizentrische, offene Studie an Lebertransplantatempfängern. Vier Transplantationszentren werden Nicht-HBV-Lebertransplantatempfänger aufnehmen, die ein Transplantat von einem HBV-Anti-Core-positiven Spender erhalten haben. Alle Patienten sollten eine prophylaktische Nukleotidbehandlung (NA) erhalten. Einzelpersonen werden einer HBV-Impfung mit einer doppelten Impfstoffdosis (40 ug) unterzogen und die Schutzreaktion wird am Ende einer ersten Impfserie bewertet. Die Reaktion wird als Anti-HBs-Spiegel > 100 IU/L definiert. Bei Patienten, die auf eine erste Impfung nicht ansprechen, wird eine zweite Impfung verabreicht.

   Bei Patienten, die eine schützende Immunantwort erreichen, wird die prophylaktische NA-Behandlung unterbrochen und die Nachbeobachtung bis 2 Jahre nach Behandlungsunterbrechung verlängert. Bei den Patienten, die auf die Impfung ansprechen, wird eine Auffrischungsdosis verabreicht, wenn der Anti-HBs-Spiegel während der Nachuntersuchung unter 100 IU/L fällt.

   Berechnung der Stichprobengröße Die Stichprobengröße wurde berechnet, um Variablen identifizieren zu können, die eine Antwort/Nicht-Antwort vorhersagen können. Die geschätzte Zahl der Anti-Core-positiven Empfänger in allen Zentren beträgt entsprechend der Anti-Core-Prävalenz in der Allgemeinbevölkerung 160 Patienten (40 Patienten/Zentrum). Den zuvor gemeldeten Daten zufolge würden etwa 20 % eine Reaktion auf eine erste Impfung erreichen und weitere 30 % würden eine Reaktion nach einer zweiten Impfung erreichen. Bei einem Konfidenzintervall von 95 % und einem Präzisionsniveau von 5 % sowie einer geschätzten Verlustrate von 15 % würde die berechnete Stichprobengröße 114 Patienten betragen.

   Studienflussdiagramm Alle Patienten erhalten 40 µg HBV-Impfstoff zu den Zeitpunkten 0, 1 und 3 Monate.

   Bei Patienten, die 1 Monat nach der letzten HBV-Impfstoffdosis keinen schützenden Anti-HBs-Titer (≥ 100 IU/L) erreichen, wird das gleiche Impfschema wiederholt (40 µg des Impfstoffs 0, 1 und 3 Monate).

   Patienten, die einen Monat nach der letzten HBV-Impfstoffdosis keinen schützenden Anti-HBs-Titer (≥ 100 IU/L) erreichen, gelten als Non-Responder und setzen die NA-Therapie fort.

   Bei Patienten, die schützende Anti-HBs-Titer erreichen, wird die Prophylaxe mit Nukleosidanaloga unterbrochen und die Patienten werden für einen Zeitraum von mindestens 24 Monaten beobachtet. Alle 6 Monate werden Bluttests durchgeführt, darunter Lebertests, Marker für die HBV-Reaktivierung und Anti-HBs. Wenn die Anti-HBs-Werte zu irgendeinem Zeitpunkt der Nachuntersuchung unter < 100 IU/L fallen, wird eine einzelne Auffrischimpfung (40 µg) wiederholt.

   Im Falle einer HBV-Reaktivierung (HBsAg- oder HBV-DNA-positiv) während der Nachuntersuchung wird die orale NA-Therapie mit Arzneimitteln mit hoher Resistenzbarriere wie Entecavir oder Tenofovir wieder aufgenommen.

   Studienverfahren Alle Patienten Screening-Besuch

   • Anamnese und körperliche Untersuchung.
   • Überprüfen Sie die Einschluss- und Ausschlusskriterien.
   • Holen Sie eine schriftliche Einverständniserklärung ein.

   • Komplette Blutuntersuchungen

     • Hämatologie-, Chemie- und Gerinnungstests.
     • Serologien: HBsAg, IgG HBV Anti-Core (HBc), Anti-HBs, HIV-Antikörper, IgG HCV
     • HBV-DNA, HCV-RNA (nur wenn Anti-HCV-positiv)
     • Leberbiopsie (wenn der Patient eine zusätzliche Einverständniserklärung unterzeichnet)
   • Entnahme von 40 ml Blut zur Verarbeitung von PBMC (Hospital Clínic Barcelona und Universitätsklinikum Padua)
   • Leberbiopsie (Hospital Clínic Barcelona), um das Vorhandensein von Leberfibrose (oder anderen Läsionen) auszuschließen und gefrorenes Gewebe zu erhalten und das Vorhandensein von cccDNA und deren Korrelation mit den Studienergebnissen zu bewerten.

   Ausgangswert (Tag 1):

   Die folgenden Verfahren werden vor der Verabreichung der Behandlung abgeschlossen:

   • Führen Sie eine vollständige körperliche Untersuchung durch.
   • Extraktion von 40 ml Blut zur Verarbeitung von PBMC. Danach wird die erste Impfstoffdosis (GSK 40 µg) verabreicht. Woche 4: 2. Impfstoffdosis. Woche 12: 3. Impfstoffdosis

   Woche 16:

   • Anamnese und körperliche Untersuchung.

   • Komplette Blutuntersuchungen

     • Hämatologie-, Chemie- und Gerinnungstests.
     • Serologien: HBsAg, Anti-HBc, Anti-HBs,
     • HBV-DNA
   • Entnahme von 40 ml Blut zur Verarbeitung von PBMC (Hospital Clínic Barcelona und Universitätsklinikum Padua) a) Responder Wenn Anti-HBs ≥ 100 IU/L Unterbrechung der Nukleosidanaloga* (bei Patienten, die für eine NA-Unterbrechung in Frage kommen, wird eine spezifische Nachuntersuchung durchgeführt Fahren Sie wie unten beschrieben fort) b) Non-Responder Wenn Anti-HBs < 100 IU/L Erste Dosis des zweiten Impfzyklus Woche 20: 2. Impfdosis Woche 32: 3. Impfdosis

   Woche 38:

   • Anamnese und körperliche Untersuchung.

   • Komplette Blutuntersuchungen o Hämatologie-, Chemie- und Gerinnungstests.

     o Serologien: HBsAg, Anti-HBc, Anti-HBs,

     o HBV-DNA

   • Entnahme von 40 ml Blut zur Verarbeitung von PBMC (Hospital Clínic Barcelona und Universitätsklinikum Padua)

     1. Responder Wenn Anti-HBs ≥ 100 IU/L. Unterbrechung der Nukleosidanaloga (bei Patienten, die für eine NA-Unterbrechung in Frage kommen, wird eine spezifische Nachbeobachtung fortgesetzt, wie unten beschrieben)

     2. Non-Responder Bei Anti-HBs < 100 IU/L wird die NA-Therapie fortgesetzt

        • Responder auf Impfung und NA-Entzug: Nachuntersuchung alle 2 Monate während der ersten 6 Monate und alle 6 Monate bis 2 Jahre Nachuntersuchung

   Bei jedem Besuch:

   Anamnese und körperliche Untersuchung.

   Komplette Blutuntersuchungen:

   o Hämatologie-, Chemie- und Gerinnungstests.

   • Serologien: HBsAg, Anti-HBs
   • HBV-DNA Wenn Anti-HBs < 100 IE/l: Es wird eine Auffrischimpfung (40 ug) verabreicht. Wenn HBsAg+ oder HBV-DNA+ zweimal im Abstand von 2 Wochen bestätigt wurden: Eine NA-Therapie mit Entecavir oder Tenofovir wird eingeführt.

   Statistische Analyse Die statistische Analyse wird mit SPSS, Version 22 (SPSS, Chicago, IL) durchgeführt. Kategoriale Daten werden mit dem Chi-Quadrat-Test analysiert. Kontinuierliche Daten werden mithilfe des Student-T-Tests analysiert. Die Überlebensraten wurden mithilfe der Kaplan-Meier-Methode mit Log-Rank-Test auf Signifikanz berechnet. Ein P-Wert von <0,05 wird berücksichtigt