HBV-vaccin i anti-kärnpositiva donatorer efter LT

HYPOTES Studiens hypotes är att aktiv immunisering kan vara framgångsrik hos upp till 20 % av patienterna som fick en anti-HBc+-lever under transplantation efter det första vaccinationsschemat och upp till 30 % efter en andra vaccinationskur. Reagerande på vaccination kan säkert stoppa nukleos(t)ide analog profylaktisk behandling utan risk för HBV-reaktivering under uppföljningen.

Således kan en försämrad antigenspecifik adaptiv cellmedierad immunitet vid baslinjen förklara bristen på svar.

MÅL

Huvudmål:

1. För att undersöka effekten av HBV-vaccination hos levertransplantationsmottagare som fått en lever från en anti-HBc-positiv donator.
2. Att bedöma säkerheten av avbrott i nukleos(t)ide-behandling hos de patienter som uppnår ett svar på HBV-vaccination

Sekundära mål:

1. Att undersöka vilka kliniska och virologiska variabler som är associerade med ett skyddande svar på HBV-vaccination (inklusive tid från levertransplantation, typ av immunsuppressiv terapi och vaccination före levertransplantation)
2. Att bedöma rollen av HBV-specifika CD8-svar för att utveckla ett skyddande svar på vaccination

3. Att bedöma sambandet mellan intrahepatiska cccDNA-HBV-nivåer och resultatet efter vaccination

   STUDIEDESIGN Detta är en multicenter, öppen studie på levertransplanterade mottagare. Fyra transplantationscentra kommer att inkludera icke-HBV-levertransplantationsmottagare som fått ett transplantat från en HBV-antikärnpositiv donator. Alla patienter bör vara under profylaktisk nukleos(t)ide-behandling (NA). Individer kommer att genomgå HBV-vaccination med dubbeldosvaccin (40 ug) och skyddssvaret kommer att utvärderas i slutet av en första vaccinationskur. Respons kommer att definieras som anti-HBs nivåer > 100 IE/L. Hos patienter som inte svarar på en första vaccinationskur kommer en andra kurs att ges.

   Hos patienter som uppnår ett skyddande immunsvar kommer profylaktisk NA-behandling att avbrytas och uppföljningen kommer att förlängas till 2 år efter behandlingsavbrott. Bland de patienter som uppnår vaccinationssvar kommer en boosterdos att ges om antiHBs-nivåerna faller under 100 IE/L under uppföljningen.

   Provstorleksberäkning Provstorlek har beräknats för att kunna identifiera variabler som kan förutsäga respons/bortfall. Det uppskattade antalet anti-core-positiva mottagare i alla centra enligt anti-core-prevalens i den allmänna befolkningen är 160 patienter (40 patienter/center). Enligt tidigare rapporterade data skulle cirka 20 % uppnå ett svar på en första vaccinationskur och ytterligare 30 % skulle uppnå svar efter en andra kur. Med ett konfidensintervall på 95 % och accepterande av en precisionsnivå på 5 % och en uppskattad förlustfrekvens på 15 %, skulle den beräknade provstorleken vara 114 patienter.

   Studieflödesschema Alla patienter kommer att få 40 ug HBV-vaccin vid 0, 1 och 3 månaders tidpunkter.

   Hos patienter som inte uppnår skyddande anti-HBs-titer (≥ 100 IE/L) 1 månad efter den sista HBV-vaccindosen, kommer samma vaccinschema att upprepas (40 ug vaccin 0, 1 och 3 månader).

   Patienter som inte uppnår skyddande anti-HBs-titer (≥ 100 IE/L) 1 månad efter den senaste HBV-vaccindosen kommer att betraktas som icke-reagerande och kommer att fortsätta med NA-behandling.

   Hos patienter som uppnår skyddande anti-HBs-titrar kommer profylax med nukleosidanaloger att avbrytas och patienter kommer att följas under en period av minst 24 månader. Blodprover kommer att utföras var sjätte månad inklusive levertester, markörer för HBV-reaktivering och anti-HBs. Om anti-HBs-nivåerna sjunker under <100 IE/L vid någon tidpunkt för uppföljningen, kommer en enda boost (40 ug) att upprepas.

   I händelse av HBV-reaktivering (HBsAg eller HBV-DNA-positiv) under uppföljning, kommer oral NA-behandling att återupptas med hög barriär mot resistensläkemedel som entecavir eller tenofovir.

   Studieprocedurer Alla patienter Screeningbesök

   • Anamnes och fysisk undersökning.
   • Granska kriterier för inkludering och uteslutning.
   • Få skriftligt informerat samtycke.

   • Kompletta blodprov

     • Hematologi, kemi och koagulationstester.
     • Serologier: HBsAg, IgG HBV anti-core (HBc), anti-HBs, HIV antikropp, IgG HCV
     • HBV-DNA, HCV-RNA (endast om anti-HCV-positiv)
     • Leverbiopsi (om patienten undertecknar ett ytterligare informationssamtycke)
   • Extraktion av 40 ml blod för att bearbeta PBMC (Hospital Clínic Barcelona och Padova University Hospital)
   • Leverbiopsi (Hospital Clínic Barcelona) för att utesluta förekomsten av leverfibros (eller andra lesioner) och för att erhålla frusen vävnad och utvärdera förekomsten av cccDNA och dess korrelation med studieresultat.

   Baslinje (dag 1):

   Följande procedurer kommer att slutföras innan behandlingen administreras:

   • Utför en fullständig fysisk undersökning.
   • Extraktion av 40 ml blod för att bearbeta PBMC Därefter kommer den första dosen vaccin (GSK 40 ug) att administreras Vecka 4: 2:a vaccindos Vecka 12: 3:e vaccindos

   Vecka 16:

   • Anamnes och fysisk undersökning.

   • Kompletta blodprov

     • Hematologi, kemi och koagulationstester.
     • Serologier: HBsAg, anti-HBc, anti-HBs,
     • HBV-DNA
   • Extraktion av 40 ml blod för att bearbeta PBMC (Hospital Clínic Barcelona och Padova University Hospital) a) Responders Om anti-HBs ≥ 100 IE/L Avbrott av nukleosidanalog* (hos patienter som kvalificerar sig för NA-avbrott kommer en specifik uppföljning fortsätt enligt beskrivningen nedan) b) Icke-svarare Om anti-HBs < 100 IE/L Första dosen av den andra vaccinationskuren Vecka 20: 2:a vaccindosen Vecka 32: 3:e dosen av vaccinet

   Vecka 38:

   • Anamnes och fysisk undersökning.

   • Kompletta blodtest o hematologi, kemi och koagulationstester.

     o Serologier: HBsAg, anti-HBc, anti-HBs,

     o HBV-DNA

   • Extraktion av 40 ml blod för att bearbeta PBMC (Hospital Clínic Barcelona och Padova University Hospital)

     1. Responders Om anti-HBs ≥ 100 IE/L Avbrott av nukleosidanalog (hos patienter som kvalificerar sig för NA-avbrott kommer en specifik uppföljning att fortsätta, som beskrivs nedan)

     2. Icke-svarare Om anti-HBs < 100 IE/L fortsätter NA-terapin

        • Reagerande på vaccination och utsättning av NA: uppföljning varannan månad under de första sex månaderna och var sjätte månad fram till två års uppföljning

   Vid varje besök:

   Anamnes och fysisk undersökning.

   Kompletta blodprov:

   o Hematologi, kemi och koagulationstester.

   • Serologier: HBsAg, Anti-HBs
   • HBV-DNA Om anti-HBs < 100 IE/L: en vaccinbooster (40 ug) kommer att administreras. Om HBsAg+ eller HBV-DNA+ bekräftas vid två tillfällen med två veckors mellanrum: NA-behandling med entecavir eller tenofovir kommer att introduceras.

   Statistisk analys Statistisk analys kommer att utföras med SPSS, version 22 (SPSS, Chicago, IL). Kategoriska data kommer att analyseras med hjälp av chi-kvadrattestet; kontinuerliga data kommer att analyseras med hjälp av Student T-testet. Överlevnadsgraden beräknades med Kaplan-Meier-metoden med log-rank test för signifikans. Ett P-värde på <0,05 kommer att övervägas