Vaccino HBV in donatori positivi anti-core dopo LT

IPOTESI L'ipotesi dello studio è che l'immunizzazione attiva possa avere successo fino al 20% dei pazienti che hanno ricevuto un fegato anti-HBc+ durante il trapianto dopo la prima schedula di vaccinazione e fino al 30% dopo un secondo ciclo di vaccinazione. I responder alla vaccinazione potrebbero interrompere in modo sicuro la terapia profilattica con analoghi nucleos(t)ide senza alcun rischio di riattivazione dell'HBV durante il follow-up.

Pertanto, un'immunità cellulo-mediata adattativa antigene-specifica compromessa al basale può spiegare la mancanza di risposta.

OBIETTIVI

Obiettivo primario:

1. Studiare l'efficacia della vaccinazione contro l'HBV nei riceventi di trapianto di fegato che hanno ricevuto un fegato da un donatore positivo per l'anti-HBc.
2. Valutare la sicurezza dell'interruzione del trattamento con nucleos(t)ide in quei pazienti che ottengono una risposta alla vaccinazione contro l'HBV

Obiettivi secondari:

1. Indagare quali variabili cliniche e virologiche sono associate a una risposta protettiva alla vaccinazione contro l'HBV (compreso il tempo trascorso dal trapianto di fegato, il tipo di terapia immunosoppressiva e la vaccinazione prima del trapianto di fegato)
2. Valutare il ruolo delle risposte CD8 specifiche dell'HBV nello sviluppo di una risposta protettiva alla vaccinazione

3. Valutare la relazione tra i livelli intraepatici di cccDNA-HBV e l'esito dopo la vaccinazione

   DISEGNO DELLO STUDIO Si tratta di uno studio multicentrico in aperto su pazienti sottoposti a trapianto di fegato. Quattro centri di trapianto includeranno riceventi di trapianto di fegato non HBV che hanno ricevuto un innesto da un donatore HBV anti-core positivo. Tutti i pazienti devono essere sottoposti a trattamento profilattico con nucleos(t)ide (NA). Gli individui saranno sottoposti a vaccinazione HBV con vaccino a doppia dose (40 ug) e la risposta protettiva sarà valutata alla fine di un primo ciclo di vaccinazione. La risposta sarà definita come livelli di anti-HBs > 100 UI/L. Nei pazienti che non rispondono a un primo ciclo di vaccinazione, verrà somministrato un secondo ciclo.

   Nei pazienti che ottengono una risposta immunitaria protettiva, il trattamento profilattico con NA sarà interrotto e il follow-up sarà esteso fino a 2 anni dopo l'interruzione del trattamento. Tra quei pazienti che ottengono una risposta vaccinale, verrà somministrata una dose di richiamo se i livelli di antiHBs scendono al di sotto di 100 UI/L durante il follow-up.

   Calcolo della dimensione del campione La dimensione del campione è stata calcolata per poter identificare le variabili in grado di prevedere la risposta/non risposta. Il numero stimato di riceventi anti-core positivi in ​​tutti i centri in base alla prevalenza di anti-core nella popolazione generale è di 160 pazienti (40 pazienti/centro). Secondo i dati riportati in precedenza, circa il 20% otterrebbe una risposta a un primo ciclo di vaccinazione e un ulteriore 30% otterrebbe una risposta dopo un secondo ciclo. Con un intervallo di confidenza del 95% e accettando un livello di precisione del 5% e un tasso di perdita stimato del 15%, la dimensione del campione calcolata sarebbe di 114 pazienti.

   Diagramma di flusso dello studio Tutti i pazienti riceveranno 40 ug di vaccino HBV, a 0, 1 e 3 mesi.

   Nei pazienti che non raggiungono titoli protettivi anti-HBs (≥ 100 UI/L) 1 mese dopo l'ultima dose di vaccino HBV, verrà ripetuta la stessa schedula vaccinale (40 ug di vaccino 0, 1 e 3 mesi).

   I pazienti che non raggiungono titoli protettivi anti-HBs (≥ 100 UI/L) 1 mese dopo l'ultima dose di vaccino HBV saranno considerati non responsivi e continueranno la terapia con NA.

   Nei pazienti che raggiungono titoli protettivi anti-HBs, la profilassi con analoghi nucleosidici sarà interrotta ei pazienti saranno seguiti per un periodo minimo di 24 mesi. Gli esami del sangue verranno eseguiti ogni 6 mesi inclusi esami del fegato, marcatori di riattivazione dell'HBV e anti-HBs. Se i livelli di anti-HBs scendono al di sotto di <100 UI/L in qualsiasi momento del follow-up, verrà ripetuto un singolo boost (40 ug).

   In caso di riattivazione dell'HBV (HBsAg o HBV-DNA positivo) durante il follow-up, la terapia orale con NA verrà riavviata con farmaci ad alta barriera alla resistenza come entecavir o tenofovir.

   Procedure dello studio Tutti i pazienti Visita di screening

   • Anamnesi ed esame fisico.
   • Rivedere i criteri di inclusione ed esclusione.
   • Ottenere il consenso informato scritto.

   • Analisi del sangue complete

     • Esami ematologici, chimici e di coagulazione.
     • Sierologie: HBsAg, IgG HBV anti-core (HBc), anti-HBs, anticorpi HIV, IgG HCV
     • HBV-DNA, HCV-RNA (solo se anti-HCV positivo)
     • Biopsia epatica (se il paziente firma un ulteriore consenso informato)
   • Estrazione di 40 ml di sangue per processare PBMC (Hospital Clínic Barcelona e Padova University Hospital)
   • Biopsia epatica (Hospital Clínic Barcelona) per escludere la presenza di fibrosi epatica (o altre lesioni) e per ottenere tessuto congelato e valutare la presenza di cccDNA e la sua correlazione con i risultati dello studio.

   Basale (giorno 1):

   Le seguenti procedure saranno completate prima della somministrazione del trattamento:

   • Eseguire un esame fisico completo.
   • Estrazione di 40 ml di sangue per processare PBMC Successivamente, verrà somministrata la prima dose di vaccino (GSK 40 ug) Settimana 4: 2a dose di vaccino Settimana 12: 3a dose di vaccino

   Settimana 16:

   • Anamnesi ed esame fisico.

   • Analisi del sangue complete

     • Esami ematologici, chimici e di coagulazione.
     • Sierologie: HBsAg, anti-HBc, anti-HBs,
     • HBV-DNA
   • Prelievo di 40 ml di sangue per processare PBMC (Hospital Clínic Barcelona e Padova University Hospital) a) Responders Se anti-HBs ≥ 100 IU/L Interruzione dell'analogo nucleosidico* (nei pazienti che si qualificano per l'interruzione di NA, verrà eseguito un follow-up specifico continuare, come descritto di seguito) b) Non-responder Se anti-HBs < 100 UI/L Prima dose del secondo ciclo di vaccinazione Settimana 20: 2a dose di vaccino Settimana 32: 3a dose di vaccino

   Settimana 38:

   • Anamnesi ed esame fisico.

   • Analisi del sangue complete o Esami ematologici, chimici e della coagulazione.

     o Sierologie: HBsAg, anti-HBc, anti-HBs,

     o HBV-DNA

   • Estrazione di 40 ml di sangue per processare PBMC (Hospital Clínic Barcelona e Padova University Hospital)

     1. Responder Se anti-HBs ≥ 100 UI/L Interruzione dell'analogo nucleosidico (nei pazienti che si qualificano per l'interruzione di NA, continuerà un follow-up specifico, come descritto di seguito)

     2. I non-responder Se anti-HBs < 100 UI/L continueranno la terapia con NA

        • Responder alla vaccinazione e ritiro da NA: follow-up ogni 2 mesi durante i primi 6 mesi e ogni 6 mesi fino a 2 anni di follow-up

   Ad ogni visita:

   Anamnesi ed esame fisico.

   Analisi del sangue complete:

   o Esami ematologici, chimici e di coagulazione.

   • Sierologie: HBsAg, Anti-HBs
   • HBV-DNA Se anti-HBs < 100 IU/L: verrà somministrato un richiamo del vaccino (40 ug) Se HBsAg+ o HBV-DNA+ confermato in due occasioni a distanza di 2 settimane: NA verrà introdotta la terapia con entecavir o tenofovir.

   Analisi statistica L'analisi statistica verrà eseguita utilizzando SPSS, versione 22 (SPSS, Chicago, IL). I dati categorici saranno analizzati utilizzando il test del chi-quadrato; i dati continui saranno analizzati utilizzando il test T di Student. I tassi di sopravvivenza sono stati calcolati utilizzando il metodo Kaplan-Meier con log-rank test per la significatività. Verrà considerato un valore P <0,05