Vakcína proti HBV u anti-core pozitivních dárců po LT

HYPOTÉZA Hypotézou studie je, že aktivní imunizace může být úspěšná až u 20 % pacientů, kteří dostali játra anti-HBc+ během transplantace po prvním očkovacím schématu, a až u 30 % po druhém očkovacím schématu. Respondenti na vakcinaci by mohli bezpečně zastavit profylaktickou léčbu analogy nukleos(t)idů bez rizika reaktivace HBV během sledování.

Nedostatek odpovědi tedy může vysvětlit narušená antigenně specifická adaptivní buňkami zprostředkovaná imunita na počátku.

CÍLE

Primární cíl:

1. Zkoumat účinnost očkování proti HBV u příjemců transplantovaných jater, kteří dostali játra od anti-HBc pozitivního dárce.
2. Posoudit bezpečnost přerušení léčby nucleos(t)idem u těch pacientů, kteří dosáhli odpovědi na očkování proti HBV

Sekundární cíle:

1. Zjistit, které klinické a virologické proměnné jsou spojeny s protektivní odpovědí na očkování proti HBV (včetně doby od transplantace jater, typu imunosupresivní léčby a očkování před transplantací jater)
2. Posoudit roli HBV specifických CD8 odpovědí při vývoji ochranné odpovědi na vakcinaci

3. Posoudit vztah mezi intrahepatálními hladinami cccDNA-HBV a výsledkem po očkování

   NÁVRH STUDIE Toto je multicentrická, otevřená studie u příjemců transplantátu jater. Čtyři transplantační centra budou zahrnovat příjemce transplantátu jater bez HBV, kteří obdrželi štěp od HBV anti-core pozitivního dárce. Všichni pacienti by měli podstoupit profylaktickou léčbu nukleos(t)idem (NA). Jedinci podstoupí HBV vakcinaci dvojitou dávkou vakcíny (40 ug) a ochranná odpověď bude vyhodnocena na konci prvního cyklu očkování. Odpověď bude definována jako hladiny anti-HBs > 100 IU/L. U pacientů, kteří nereagují na první cyklus očkování, bude podán druhý cyklus.

   U pacientů dosahujících ochranné imunitní odpovědi bude profylaktická léčba NA přerušena a sledování prodlouženo do 2 let po přerušení léčby. Mezi pacienty, kteří dosáhnou odezvy na očkování, bude podána posilovací dávka, pokud hladiny antiHBs během sledování klesnou pod 100 IU/l.

   Výpočet velikosti vzorku Velikost vzorku byla vypočítána, aby bylo možné identifikovat proměnné, které jsou schopny předvídat odpověď/neodpověď. Odhadovaný počet anti-core pozitivních příjemců ve všech centrech podle anti-core prevalence v obecné populaci je 160 pacientů (40 pacientů/centrum). Podle dříve hlášených údajů by asi 20 % dosáhlo odpovědi na první vakcinaci a dalších 30 % by dosáhlo odpovědi po druhém cyklu. Při intervalu spolehlivosti 95 % a při akceptování úrovně přesnosti 5 % a odhadované míře ztrát 15 % by vypočítaná velikost vzorku byla 114 pacientů.

   Vývojový diagram studie Všichni pacienti dostanou 40 ug vakcíny proti HBV v časových bodech 0, 1 a 3 měsíce.

   U pacientů, kteří nedosáhnou ochranných titrů anti-HBs (≥ 100 IU/l) 1 měsíc po poslední dávce vakcíny proti HBV, bude opakováno stejné očkovací schéma (40 ug vakcíny 0, 1 a 3 měsíce).

   Pacienti, kteří nedosáhnou ochranných titrů anti-HBs (≥ 100 IU/l) 1 měsíc po poslední dávce vakcíny proti HBV, budou považováni za nereagující a budou pokračovat v léčbě NA.

   U pacientů dosahujících ochranné titry anti-HBs bude profylaxe nukleosidovými analogy přerušena a pacienti budou sledováni po dobu minimálně 24 měsíců. Krevní testy budou prováděny každých 6 měsíců včetně jaterních testů, markerů reaktivace HBV a anti-HBs. Pokud hladiny anti-HBs klesnou pod <100 IU/l v kterémkoli časovém bodě sledování, bude se opakovat jedno posílení (40 ug).

   V případě reaktivace HBV (pozitivní HBsAg nebo HBV-DNA) během sledování bude znovu zahájena perorální léčba NA s vysokou bariérou vůči lékům rezistencím, jako je entekavir nebo tenofovir.

   Postupy studie Všichni pacienti Screeningová návštěva

   • Lékařská anamnéza a fyzikální vyšetření.
   • Zkontrolujte kritéria pro zařazení a vyloučení.
   • Získejte písemný informovaný souhlas.

   • Kompletní krevní testy

     • Hematologické, chemické a koagulační testy.
     • Sérologie: HBsAg, IgG HBV anti-core (HBc), anti-HBs, HIV protilátka, IgG HCV
     • HBV-DNA, HCV-RNA (pouze pokud je anti-HCV pozitivní)
     • Biopsie jater (pokud pacient podepíše další informativní souhlas)
   • Extrakce 40 ml krve pro zpracování PBMC (Hospital Clinic Barcelona a Padova University Hospital)
   • Biopsie jater (Hospital Clínic Barcelona) za účelem vyloučení přítomnosti jaterní fibrózy (nebo jiných lézí) a získání zmrazené tkáně a vyhodnocení přítomnosti cccDNA a její korelace s výsledky studie.

   Výchozí stav (den 1):

   Před zahájením léčby budou provedeny následující postupy:

   • Proveďte kompletní fyzikální vyšetření.
   • Extrakce 40 ml krve pro zpracování PBMC Poté bude podána první dávka vakcíny (GSK 40 ug) 4. týden: 2. dávka vakcíny 12. týden: 3. dávka vakcíny

   16. týden:

   • Lékařská anamnéza a fyzikální vyšetření.

   • Kompletní krevní testy

     • Hematologické, chemické a koagulační testy.
     • Sérologie: HBsAg, anti-HBc, anti-HBs,
     • HBV-DNA
   • Extrakce 40 ml krve pro zpracování PBMC (Nemocnice klinika Barcelona a Univerzitní nemocnice Padova) a) Respondenti Pokud anti-HBs ≥ 100 IU/L Přerušení podávání nukleosidového analogu* (u pacientů, kteří mají nárok na přerušení NA, bude specifické sledování pokračujte, jak je popsáno níže) b) Nereagující Pokud anti-HBs < 100 IU/L První dávka druhého cyklu očkování 20. týden: 2. dávka vakcíny 32. týden: 3. dávka vakcíny

   38. týden:

   • Lékařská anamnéza a fyzikální vyšetření.

   • Kompletní krevní testy o Hematologické, chemické a koagulační testy.

     o Sérologie: HBsAg, anti-HBc, anti-HBs,

     o HBV-DNA

   • Extrakce 40 ml krve pro zpracování PBMC (Hospital Clinic Barcelona a Padova University Hospital)

     1. Respondenti Pokud anti-HBs ≥ 100 IU/L Přerušení podávání nukleosidového analogu (u pacientů, kteří splňují podmínky pro přerušení NA, bude pokračovat specifické sledování, jak je popsáno níže)

     2. Nereagující Pokud anti-HBs < 100 IU/l bude pokračovat v terapii NA

        • Respondenti na očkování a vysazení NA: sledování každé 2 měsíce během prvních 6 měsíců a každých 6 měsíců až do 2 let sledování

   Při každé návštěvě:

   Lékařská anamnéza a fyzikální vyšetření.

   Kompletní krevní testy:

   o Hematologické, chemické a koagulační testy.

   • Sérologie: HBsAg, Anti-HBs
   • HBV-DNA Pokud anti-HBs < 100 IU/l: bude podána posilovací dávka vakcíny (40 ug), pokud se HBsAg+ nebo HBV-DNA+ potvrdí ve dvou případech s odstupem 2 týdnů: Bude zahájena NA terapie entekavirem nebo tenofovirem.

   Statistická analýza Statistická analýza bude provedena pomocí SPSS, verze 22 (SPSS, Chicago, IL). Kategorická data budou analyzována pomocí chí-kvadrát testu; průběžná data budou analyzována pomocí Studentova T testu. Míry přežití byly vypočteny pomocí Kaplan-Meierovy metody s log-rank testem významnosti. Bude uvažována hodnota P < 0,05