Vedolizumab til immunmedieret colitis

Baggrundsinformation Immune checkpoint-hæmmere (ICPI) har revolutioneret behandlingen af ​​et stigende antal kræftformer, hvilket har resulteret i et hurtigt stigende antal patienter behandlet med disse lægemidler inden for de seneste år. Formålet er at tillade og forstærke et immunrespons mod neo-antigener i neoplastiske celler, men blokeringen af ​​hæmmende signaler kan også interferere med normale barrierer mod udvikling af autoimmunitet eller autoimmunlignende reaktioner og dermed føre til en række immunrelaterede uønskede reaktioner. hændelser (IrAE'er). Gastrointestinal betændelse - typisk colitis - er den mest almindelige IrAE blandt ICPI-behandlede patienter. Vedolizumab, et integrin-antistof, har vist sig at være yderst effektivt til behandling af ICPI-induceret colitis med remissionsrater på 85 %. Vedolizumab har en bedre sikkerhedsprofil end anti-tumor-nekrosefaktor-antistoffer, inklusive infliximab, med lavere risiko for infektioner og tumorudvikling hos patienter med inflammatorisk tarmsygdom. Desuden synes vedolizumab ikke at hæmme tumorspecifikke T-celleresponser in vitro, hvilket tyder på, at denne behandling også er gavnlig med hensyn til tumorrespons.

Hypotesen

Vedolizumab induktion og vedligeholdelsesbehandling af patienter med ICPI-relaterede tarmsymptomer og tegn på colitis:

1. Er effektiv til at fremkalde remission af colitis
2. Reducerer risikoen for progression fra grad 2 til grad 3 eller 4 colitis
3. Reducerer behovet for systemisk kortikosteroid
4. Er ikke forbundet med øget risiko for tumorprogression eller andre alvorlige bivirkninger, herunder alvorlige infektioner
5. Tillader genindførelse/fortsættelse af ICPI-behandling.

Ydermere antages det, at ICPI-induceret colitis kan diagnosticeres og overvåges ved intestinal tarm-ultralyd, og behandlingsrespons er forbundet med multiomics-ændringer i tarmvæv, tumorvæv, fæces, blod og urin, f.eks. perifere blodmononukleære celler (PBMC'er) RNAseq-profiler, profiler af enkeltcellede RNAseq fra isolerede immunceller fra standard pinch-biopsier fra den betændte tyktarm og sammensætning af mikrobiotaen. Endelig antages det, at antitumor-T-cellefunktionen påvirkes in vivo af den medicin, der bruges til at behandle ICPI-induceret colitis, og at dette kan vurderes ved ændringer i enkeltcellede RNAseq-profiler af tumorresidente T-celler (isoleret fra tumorbiopsier).