Vedolizumab bei immunvermittelter Colitis

Hintergrundinformationen Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICPI) haben die Behandlung einer wachsenden Zahl von Krebsformen revolutioniert, was dazu führte, dass in den letzten Jahren eine rapide steigende Zahl von Patienten mit diesen Medikamenten behandelt wurde. Ziel ist es, eine Immunantwort gegen die Neoantigene neoplastischer Zellen zu ermöglichen und zu verstärken, aber die Blockierung von inhibitorischen Signalen könnte auch normale Barrieren gegen die Entwicklung von Autoimmunität oder autoimmunähnlichen Reaktionen stören und somit zu einer Reihe von immunbezogenen Nebenwirkungen führen Ereignisse (IrAEs). Gastrointestinale Entzündungen – typischerweise Kolitis – sind die häufigsten IrAE bei ICPI-behandelten Patienten. Vedolizumab, ein Integrin-Antikörper, hat sich bei der Behandlung von ICPI-induzierter Kolitis mit Remissionsraten von 85 % als hochwirksam erwiesen. Vedolizumab hat ein besseres Sicherheitsprofil als Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-Antikörper, einschließlich Infliximab, mit geringerem Risiko für Infektionen und Tumorentwicklung bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. Darüber hinaus scheint Vedolizumab die tumorspezifischen T-Zell-Antworten in vitro nicht zu hemmen, was darauf hindeutet, dass diese Behandlung auch im Hinblick auf die Tumorantwort vorteilhaft ist.

Die Hypothese

Induktions- und Erhaltungstherapie mit Vedolizumab bei Patienten mit ICPI-bedingten Darmsymptomen und Anzeichen einer Kolitis:

1. Ist wirksam bei der Induktion einer Remission der Colitis
2. Verringert das Risiko einer Progression von Kolitis Grad 2 zu Grad 3 oder 4
3. Reduziert den Bedarf an systemischen Kortikosteroiden
4. Ist nicht mit einem erhöhten Risiko einer Tumorprogression oder anderen schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, einschließlich schwerwiegender Infektionen, verbunden
5. Ermöglicht die Wiedereinführung/Fortsetzung der ICPI-Behandlung.

Weiterhin wird die Hypothese aufgestellt, dass ICPI-induzierte Colitis diagnostiziert und durch Darm-Darm-Ultraschall überwacht werden kann und das Ansprechen auf die Behandlung mit Multi-Omics-Veränderungen im Darmgewebe, Tumorgewebe, Kot, Blut und Urin verbunden ist, z. RNAseq-Profile peripherer mononukleärer Blutzellen (PBMCs), Profile von Einzelzell-RNAseq aus isolierten Immunzellen aus Standard-Pinch-Biopsien aus dem entzündeten Dickdarm und Zusammensetzung der Mikrobiota. Schließlich wird die Hypothese aufgestellt, dass die Anti-Tumor-T-Zell-Funktion in vivo durch das Medikament beeinflusst wird, das zur Behandlung von ICPI-induzierter Kolitis verwendet wird, und dass dies durch Änderungen in Einzelzell-RNAseq-Profilen von Tumor-residenten T-Zellen (isoliert aus Tumorbiopsien).